“癌症疫苗”新突破丨特定肽可识别并预测癌症

临床上对于肿瘤的治疗主要有手术、放疗、化疗等常规治疗手段，随着对肿瘤免疫机制的研究深入，“肿瘤疫苗”的设计逐渐进入人们视野。

最近《Scientific Reports》报道了一篇通过制备含有移码肽（FSP）阵列来筛选由移码突变引起的肿瘤特异性肽的方法，该“肿瘤疫苗”的设计引起了广泛关注。

2006年人类历史上第一个宫颈癌预防疫苗被批准上市，它能预防人乳头瘤状病毒（HPV）16/18型感染长达55年以上，降低宫颈癌的发病率。目前，肿瘤疫苗的研发在持续不断地应用于临床。 肿瘤疫苗设计的总体思路是用各种技术，增强免疫系统对肿瘤抗原的识别能力，改善免疫微环境，引发特异性抗肿瘤细胞免疫。 目前常用的肿瘤疫苗包括肿瘤细胞疫苗、基因工程疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗、抗独特型抗体疫苗、树突状细胞疫苗等。

在这项研究中，德国美因兹大学医学中心约翰斯顿及其同事对肽疫苗展开研究，描述了一种确定血液中肿瘤特异性因子的方法，该方法可以在体内引发保护性免疫反应。 肿瘤特异性免疫机制 “ 肿瘤抗原在细胞内加工肽段后与细胞表面的主要组织相容性复合体-Ⅰ（MHC-Ⅰ）类分子结合并呈递给CD8+细胞毒性T淋巴细胞，或先从肿瘤细胞上脱落，再由抗原提呈细胞摄取、加工成肽段后与表面MHC-Ⅱ类分子结合并呈递给CD4+辅助性T淋巴细胞，进而诱发机体的抗肿瘤细胞免疫应答。 ”

根据肿瘤特异性免疫机制，研究人员可以筛选出具有免疫活性的片段，或者是有中和特性的单克隆抗体识别相关抗原部位，制成理想的“肿瘤疫苗”。 在该研究中，研究人员选择来自377个预测的移码抗原的830个肽并将其固定在阵列载玻片上。在犬类移码肽阵列上筛选了来自26个犬种的116份血清样品，代表9种类型的犬类肿瘤。

新研究中描述的技术依赖于印在称为肽阵列的载玻片上的肽库。当这样的阵列暴露于血液样品中的癌症相关抗原时，特异性肽与抗体结合，表明其被免疫系统识别并且可以用于针对该癌症的疫苗中。

阵列上筛选了犬类癌症血清样本和非癌症样本

癌血清样本FSP的阳性率高于正常样本

随后，科学家们测试了小鼠肿瘤模型中常见的反应性FSP和非反应性FSP的保护作用。

不同癌症类型的阳性率分布

A 按每种癌症类型对每种移码肽的阳性率进行双向分级聚类

B 各癌组阳性率的相关矩阵

C 淋巴瘤相关系数较低

研究人员使用小鼠黑素瘤模型（B16F10细胞系）和乳腺癌模型（4T1细胞系）进行后面研究分析。

反应性FSP对黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型有保护作用。

在4T1乳腺癌模型中，肿瘤体积与免疫反应性FSP抗体反应呈线性相关

研究人员选用r-COMP肽作为非反应性FSP在质粒中编码对照，数据表明针对r-COMP的抗体应答与非反应性FSP组或反应性FSP组中的肿瘤体积无关。 然而，反应性FSP的抗体反应与肿瘤体积显着正相关，即反应性肽为小鼠中的黑素瘤和乳腺癌提供T细胞保护，而非反应性FSP不提供这种保护。

反应性FSP诱导的T细胞应答与4T1乳腺癌模型的肿瘤保护有关

研究人员将10只小鼠分成两组：小肿瘤组（n = 4）和大肿瘤组（n = 6），用培养基中IFN-γ释放点表示T细胞免疫应答。数据表明肿瘤体积与IFN-γ阳性点呈线性相关，T细胞免疫应答与肿瘤保护有关。 该研究表明，特定突变肽可以提醒免疫系统识别并攻击癌症。如何利用自身的免疫防御来阻止肿瘤发展，该研究结果在开发有效的抗癌新武器方面有重要意义。

参考文献 Jian Zhang et al.Using Frameshift Peptide Arrays for Cancer Neo-Antigens Screening M

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编辑 | 王丽

终审 | 汪言安