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研究概述：
ShcSH2结构域结合蛋白1(SHCBP1)是Src同源物和胶原同源物(Shc)的SH2结构域特异性结合蛋白，参与多种信号转导通路的调控，该信号转导通路与肿瘤的发生发展有关。然而，其病理机制尚未被完全研究。本文基于多个数据库和分析工具，对SHCBP1在各种肿瘤中进行了综合分析，包括基因表达、诊断、预后、免疫相关特征、基因改变、功能富集等。旨在阐明SHCBP1在多种癌症类型中的潜在功能。
研究结果：
一、SHCBP1在泛癌中的基因表达分析
1、利用GTEx数据库分析31种正常组织中SHCBP1的表达水平，发现其在正常组织中表达较低，而在在大多数肿瘤细胞系中均有高表达(图1A-B)。
2、并且在肿瘤和癌旁组织比较中发现，SHCBP1在17种癌症类型中表达显著升高，在少数癌症类型中显著降低(图1C-D)。
二、SHCBP1的胞内定位及表达
1、结合THPA数据库，通过对微管、内质网(ER)和细胞核的免疫荧光染色，评估了SHCBP1在A-431、PC-3和U-2骨肉瘤细胞中的亚细胞分布。在A-431、PC-3和U-2OS细胞中，SHCBP1与DAPI标记核共定位，表明SHCBP1在亚细胞内定位位于核中。此外，SHCBP1的免疫荧光也存在于PC-3和U-2OS细胞的细胞质中。（图2a）
2、此外，单细胞变异分析显示，SHCBP1RNA的表达与细胞周期相关(图2b)。
3、qRT-PCR证实了在以正常细胞系为对照的LUAD细胞系(H1975)和LIHC细胞系(MHCC-97H)中，SHCBP1mRNA显著上调(图2c)。
三、SHCBP1在泛癌中的诊断和预后价值
1、根据20种癌症类型的ROC曲线表明SHCBP1的AUC值预测诊断具有较高的准确性。
2、通过Cox比例风险模型进一步研究了SHCBP1对癌症患者预后的影响，在ACC、KIRC、KIRP、LUAD、MESO患者中，SHCBP1高表达表现出更糟糕的OS。DSS分析结果表明，SHCBP1对ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO、SARC患者产生危险作用(图4a-b)。DFS分析结果证实了SHCBP1表达在ESCA患者中的保护作用，对KIRP、LIHC、PAAD、PRAD、SARC、THCA和UCEC患者有危险作用(图4c)。在PFS分析中，SHCBP1是ACC、BLCA、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO、PAAD、PRAD、SARC、UVM患者的危险因素(图4d)。
四、.SHCBP1在泛癌中的免疫相关特征
1、通过免疫评分确定了SHCBP1表达与免疫浸润之间的关系（图5）。SHCBP1表达与免疫浸润相关性最显著的前3种癌症为THCA、KIRC和LGG。
2、如图6a所示，在COAD、KIRC、TGCT、THYM、UVM中，SHCBP1的表达与CD8+T细胞的浸润呈显著正相关，而在许多癌症类型中均呈负相关或无显著相关。（图6A）
3、使用timer2.0数据库评估了SHCBP1表达与M2-TAM、MDSC、CAF和Treg浸润水平的相关性。在大多数癌症中，SHCBP1与M2-TAM、MDSC、CAF和Treg的浸润显著呈正相关(图6b)
4、在LUAD、KIRC、LIHC等多种癌症中，这些免疫检查点基因的表达与CD274、CT274、CTLA4、HAVCR2、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2、SIGLEC15、TIGIT呈正相关。在LUAD、LUSC、STAD、BRCA、UCEC、UCS等患者中，SHCBP1的表达与TMB呈显著正相关。对于MSI，在COAD、LIHC、LUSC、SARC、STAD、UCEC中，SHCBP1的表达与MSI呈正相关，而在DLBC和TGCT中与MSI呈负相关(图6c-e)。
5、基因共表达分析显示，SHCBP1的表达与大多数趋化因子(图7a)、趋化因子受体(图7b)和MHC基因呈正相关(图7c)。
五、SHCBP1的基因变异分析
基于cBioPortal数据库，探索了不同类型肿瘤样本中的SHCBP1突变特征。UCEC患者中SHCBP1的改变频率最高，其中“突变”为主要类型，SHCBP1改变的频率和模式，包括突变、扩增、深度缺失和结构变异。
六、构建PPI与基因相互作用网络及富集分析
1、构建PPI相互作用网络，使用Cytoscape进行可视化，并挑选出SHCBP1相关的前20个最常发生改变的基因。（图8A-B）。
2、PPI网络中的蛋白主要富集在有丝分裂、微管蛋白结合、微管结合和atp酶活性等事件中，主要参与癌症中的ErbB信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性等多种通路途径(图8C-D)。
3、GSEA分析，研究了SHCBP1高、低表达样本中KEGG和标志物的潜在信号通路(图8e-h)。
七、SHCBP1在LUAD中表达的临床特征
1、通过TCGA和GTEx数据库证实了SHCBP1在肿瘤组织中较正常组织中显著上调(图9a)。SHCBP1的表达与LUAD患者的不同病理分期显著相关(图9b)。
2、通过Sankey图显示了SHCBP1表达与LUAD患者的年龄、分期和生存状态的临床病理特征之间的分布趋势。(图9c)
3、根据OS、DSS、DFS和PFS的Kaplan-Meier生存曲线可知，发现SHCBP1高表达与LUAD患者的不良临床预后相关(图9D-G)。随后，通过单因素和多因素Cox回归分析，确定SHCBP1表达为LUAD患者OS的独立预后因素(图9h和I)。
八、鉴定SHCBP1在LUAD中表达的潜在生物学功能
1、SHCBP1高表达的样本具有高频率的基因突变（图10A）。在SHCBP1高表达的LUAD患者中，免疫检查点基因均表达上调(图10B)
2、LUAD中SHCBP1高表达和低表达的DEGs分析结果显示，有199个基因表达上调，90个基因表达下调(图10C和D)
3、富集分析结果表明，上调的GO分析主要与细胞器分裂、核分裂、染色体分裂和有丝分裂和KEGG分析与细胞周期有关。(图10F）
研究结论：
SHCBP1在大多数类型的癌症中均表达上调。qRT-PCR结果证实，SHCBP1mRNA在肺腺癌(LUAD)和肝癌(LIHC)细胞系中显著上调。基于受试者工作特征(ROC)和生存分析，SHCBP1被认为是一种潜在的诊断和预后的生物标志物。此外，通过对SHCBP1表达与免疫细胞浸润、免疫检查点基因、免疫相关基因(MHC基因、趋化因子、趋化因子受体)的相关性分析，发现SHCBP1的表达与肿瘤免疫和免疫抑制微环境相关。SHCBP1的表达与肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和新抗原相关。最后，我们重点研究了SHCBP1在LUAD中的临床意义和潜在的生物学作用。我们的研究全面揭示了SHCBP1可作为癌症诊断和预后的免疫相关生物标志物，也是肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。