2021-09-18

PNAS | 针对STING蛋白--免疫细胞激活调节剂的癌症疗法

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加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心科学家的一项新研究发现，激活蛋白质STING（一种公认的免疫细胞激活调节剂）的新兴药物，会显著改变负责生成DNA核苷酸构建块的代谢途径的活性。

研究人员发现，这些改变发生在癌细胞中，可以通过[18F]FLT正电子发射断层扫描（PET）成像进行可视化，这标志着首次使用了无创成像技术追踪这些药物的作用。了解STING激动剂如何影响代谢过程，有助于加速STING激活药物在各种治疗环境中的临床研发，并指导新型生物标记物和联合疗法的设计。该研究小组在《PNAS》上发表了他们的研究报告，“STING-driven interferon signaling triggers metabolic alterations in pancreas cancer cells visualized by [18F]FLT PET imaging”。

“I型干扰素（IFN）是旨在激活模式识别受体（PRR）的新兴癌症免疫疗法的关键效应因子。这些药物的临床转化面临的一个挑战是缺乏非侵入性药效生物标志物，这些生物标志物表明PRR激活后肿瘤内IFN信号增加。正电子发射断层扫描（PET）成像可以使组织代谢活动可视化，但使用PET是否可以检测到IFN信号诱导的肿瘤细胞代谢改变尚未得到研究。”研究人员写道。

“我们发现IFN信号通过转录诱导代谢相关基因（包括胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TYMP））来增强胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的核苷酸代谢。TYMP催化胸苷分解代谢的第一步，它竞争性地抑制核苷类似物PET probe 3′-deoxy-3′-[18F]氟胸苷（[18F]FLT）在肿瘤内的累积。”

“因此，在胸腺嘧啶核苷存在的情况下，IFN治疗可上调癌细胞[18F]FLT的摄取，这种效应取决于TYMP的表达。在体内，干扰素基因刺激因子（STING）的基因激活，（一种在PDAC中高度表达的PRR），可增强异种移植肿瘤的[18F] FLT亲和力。此外，小分子STING激动剂在PDAC细胞中触发IFN信号依赖性TYMP表达，并在全身治疗后增加体内肿瘤[18F]FLT摄取。”

“这些发现表明，[18F]FLT在肿瘤中的积累对IFN信号传导敏感，并且[18F]FLT PET可作为PDAC和其他可能以STING表达升高为特征的恶性肿瘤中基于STING激动剂的疗法的药效生物标志物。”

研究人员表示，该研究提供的证据表明，STING激活药物对胰腺癌细胞中代谢途径的活性具有有效影响。使用[18F]FLT PET可以无创监测STING激活的观察结果，为研究人员和医生提供了一种新工具来跟踪STING激动剂作用的持续时间和定位。

这些信息可用于微调和定制治疗方法，以帮助更多患有难以治疗的癌症和其他可能从STING激活获益的疾病的人。