今天跟大家分享的是发表在Frontiers in Immunology（IF: 7.5607）上的一篇文章，主要是基于细胞对算法构建新型免疫浸润细胞特征，并且识别出新的癌症预后标志物，思路清晰，流程简单。基因对的预后标志物见多了，那细胞对的算法又是如何完成的呢？快跟小编走进这篇文章，开始一探究竟吧。
Novel Immune Infiltrating Cell Signature Based on Cell Pair Algorithm Is a Prognostic Marker in Cancer
基于细胞对算法的新型免疫浸润细胞特征构建癌症预后标志物
肿瘤浸润免疫细胞(TIICs)是预测肿瘤患者临床预后的重要标志物之一。在本研究中，研究者系统收集并评估了65种免疫细胞的浸润程度。基于细胞对算法，在3715个样本中构建出12种特异肿瘤类型的免疫细胞对（ICP）评分。其中6种肿瘤类型的ICP评分在2228个GEO样本中得到进一步验证。随后研究者还进行了广泛的致癌基因和免疫基因组分析。因此，ICP评分在预测多种癌症类型预后生存过程中显示出良好的可靠性和有效性。此外，ICP评分与多种可能介导免疫逃逸的免疫调节因子显著相关。总之，ICP评分预测免疫治疗反应具有很高的敏感性，为预测总体生存期和指导癌症患者免疫治疗提供有用工具。
1.免疫细胞对评分的构建及其预后价值
研究者从公共资源中收集65种免疫细胞类型及其特征基因集合，并对其进行分析，以构建ICP评分。基于ssGSEA分析计算TCGA、CGGA和GSE108474中65种免疫细胞的浸润含量，并进行单因素Cox分析，最终识别出38种在3套数据中均与预后相关的免疫细胞类型 (图1A)。预后相关免疫细胞之间两两配对，比较两类细胞含量在某样本中的大小关系，如果Ci 含量大于Cj ，则Score_ij =1；否则Score_ij =0。基于C-index对每个Score_ij的性能进行评估，找出p-value有统计学意义且C-index最高的细胞对。对HR>1的基因对进行排序，并去除重复的基因对，将这些选择的得分相加得到ICP评分。根据R包survminer计算ICP打分的最佳阈值，将胶质瘤患者分为ICP高评分组和ICP低评分组。在TCGA、CGGA和GSE108474的胶质瘤样本中，ICP评分较高患者的临床预后较差 (图1B-D)。在TCGA，CGGA 和GSE108474 的LGG或GBM样本中，ICP评分高也是临床预后差的预后标志。此外，在湘雅医院的样本中，较高ICP评分同样与预后较差相关(图1E)。ROC分析表明曲线下面积(AUC)为0.795，证实ICP评分是预测胶质瘤患者生存状态的预后生物标志物(图1F)。另外，ICP评分预测胶质瘤患者1年、3年、5年生存率的AUC分别为0.868、0.879、0.801(图1G)，预测效能较高。
对所有3715例胶质瘤样本(图2A)和每个单独的胶质瘤数据集的预后分析(图2B)进一步验证了ICP评分的预后价值。ICP评分对胶质瘤患者的生存有较高的预测性能。单因素Cox分析证实ICP评分是胶质瘤的危险因素(图3A)。
2.其他癌症类型中对免疫细胞对评分（ICP）的验证
为进一步证实免疫细胞预后特征的有效性和稳定性，研究者分别对TCGA中的12种癌症类型分别进行ICP评分，并基于ICP评分对患者进行分型 (图3C)，单因素Cox分析证实ICP评分在12种癌症类型均为危险因素(图3B)。
研究者还进一步在6种最具代表性的癌症类型中对ICP评分进行验证。与预期一致，在乳腺癌(图4A)、黑色素瘤(图4B)、头颈部鳞状细胞癌(图4C)、胰腺腺癌(图4D)、肺腺癌(图4E)和肝细胞癌(图4F)中，ICP评分较高与总生存率较差有关。
3. 胶质瘤免疫细胞对评分与基因组特征
研究者基于TCGA数据集进行体细胞突变分析和拷贝数变异(CNV)分析，探讨不同ICP评分组的基因组特征。通过ICP评分高，低两组样本的比较，可以得到整体CNV分布图(图5A)。根据体细胞突变分析，EGFR(30%)、TTN(24%)、PTEN(29%)和TP53(23%)的突变在高ICP评分组中显著富集(图5B)。IDH1(77%)、TP53(48%)、ARTX(33%)和CIC(20%)突变在低ICP评分组中显著富集(图5C)。此外，ICP评分预测IDH、CALN1、RB1、EGFR、PTEN突变状态的AUC分别为0.936、0.826、0.835、0.81、0.841，精确程度较高(图5D)。
4. 与ICP评分相关潜在的内在免疫逃逸机制
据报道，内在免疫逃逸机制主要包括三个方面:免疫检查点分子、肿瘤免疫原性和抗原提呈能力。研究者首先对ICP评分与免疫检查点分子之间的关系进行探究，结果表明ICP评分与大多数免疫检查点分子表达呈正相关(图6A)。此外，ICP评分与湘雅医院样本中的PDCD1、CD274等经典免疫检查点分子表达呈显著正相关(图6B)。
接着，研究者还对ICP评分与肿瘤免疫原性相关的因素的关系进行评估。ICP评分高的亚型表现出较低的微卫星不稳定性(MSI)和同源重组缺陷(HRD)(图7A)。另外，在ICP评分高的亚型中，肿瘤内异质性、非沉默突变频率等表明基因组显著改变的指标均升高(图7B)。
5. ICP打分在免疫治疗响应预测中的潜在价值
免疫疗法是多种实体癌症的创新疗法之一。据报道，肿瘤对PD-1抑制的响应率与TMB、细胞毒性活性(CYT)和T细胞炎症基因表达 (GEP)相关。为探讨ICP评分对免疫治疗响应的预测价值，研究者进一步分析ICP评分与上述三种免疫标志物的相关性。结果表明，ICP评分高样本的TMB(图7D)、CYT(图7E)、GEP(图7G)水平较高。ICP评分与CYT(图7F)、GEP(图7H)呈显著正相关。研究者基于ICP打分对IMvigor210中的尿路上皮癌症患者进行分型，结果表明ICP评分较高的患者在接受atezolizumab作为抗PD L1治疗后的总生存时间显著小于与ICP评分较低的患者(图7I)。ICP评分低的患者表现出更好的免疫治疗反应(图7J)。在IMvigor210队列中，ICP评分是预测患者生存状态的有效预后生物标志物(图7K)。在接受pembrolizumab或nivolumab作为抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中(GSE78220)， ICP评分低的患者对免疫治疗响应程度更高(图7M)，ICP评分可作为预测患者生存状态的有效预后生物标志物(图7N)。同时，TIDE分析也证明ICP评分高亚型对抗PD1治疗和抗CTLA4治疗的敏感性较低(图7O)。
最后，让我们再来回顾一下今天的主要内容吧。研究者主要基于细胞对算法，在多种特异肿瘤类型中构建免疫细胞对（ICP）评分并在多种癌症类型的多套数据集中进行验证。随后研究者还对ICP评分与患者在基因组层面的改变进行全面分析。此外，ICP评分与多种可能介导免疫逃逸的免疫调节因子显著相关，在预测免疫治疗反应方面具有很高的敏感性，为预测癌症总体生存期和指导癌症患者免疫治疗提供有效工具。
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