在国际医药市场现今价值是4000多亿美元的，有一类药物所占份额甚微，不足0.1%(3.5亿美元)，不过其适用范围却相当广泛，既涉及临床常见的胃出血，也包括从癌症到诸如HIV形式的免疫缺陷疾病，堪称“神通广大”，这便是由肽构成的药品。作为肽类药物中重要的一支,多肽药物也越来越受到大家的关注。
1．肽、药物、多肽类药物
1.1 肽
肽--是由两个到100个氨基酸组成的分子，分子量多小于6000道尔顿的单链或环行结构。肽是涉及生物体内多种细胞功能的生物活性物质。生物体内发现几百种肽，是机体完成各种复杂的生理活性必不可少的参与者。所有细胞都能合成多肽物质。它涉及人体的各个领域，其重要性在于调节体内各个系统和细胞的生理功能，激活体内有关酶系，是重要的生理调节物，它对人的细胞活性、功能活动、生命存在非常重要。
1.2 药物
古代的先民们为了生存，需要寻找食物，常常要辨识、尝式各种花、叶、草、果、根等。有时会遇到一些“毒物”和“解物”，并发现有的能“泻下”；有的能“致吐”；有的能“镇痛”；有的能“止血”；等等，“神农尝百草，一日遇七十毒”，正是说这事。以后，当人们发生疾病的时候，就会根据以前的经验利用这些物质来治疗疾病。这就是最早的药物。
按照目前的说法，凡能用于疾病的预防、治疗与诊断，以及能使机体的功能发生某种变化的物质，都称为药物。
1.3多肽类药物
一种肽含有的氨基酸少于10个称为寡肽，超过的就称为多肽。所以多肽药物则可以这样说，它从生物化学本质上说是一种肽，具有10个氨基酸以上，从功能上讲具有药物的功能，能用于疾病的预防、治疗与诊断。
1.4多肽类药物的吸收特点
多肽类药物由于其分子不大，其吸收的优点十分显著，主要为：
（1） 不需要消化，直接吸收
（2） 吸收快
（3） 吸收完全，几乎100%
（4） 吸收不耗能，可减轻胃肠道功能负担
（5） 可作为载体吸收
2．多肽药物的分类
多肽类药物习惯上常指多肽类激素。现已知生物体内含有和分泌很多种激素、活性多肽，仅脑中就存在近40种，而人们还在不断地发现、分 离、纯化新的活性多肽物质。多肽在生物体内的浓度很低血液中，一般为 10～ 10－mol／L，但生理 活性很强，在调节生理功能时起着非常重要的作用。依据多肽类药物的作用和分泌部位分为：
（1）加压素及其衍生物
有脑神经垂体素、加压素、鞣酸加压素、去氨精加压素、苯赖加压素、鸟加压素（POR—8等。
（2）催产素及其衍生物
有催产素、去氨基催产素、催产素酒石酸等
（3）促皮质素及其衍生物
有促皮质素、锌促皮质素、磷锌促皮质素、明胶促皮质素、羧纤促皮质素、丝赖促皮质18肽、 甘精促皮质18肽、锌促皮质24肽、促皮质24肽、25肽、28肽等。
（4）下丘脑-垂体肽激素
有促性腺素释放激素、促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素、生长激素抑制素、 促黑色素细胞抑制激素、促黑色素细胞释放激素、催乳素释放激素、催乳素抑制激素、 促皮质素释放激素等。
（5）消化道激素
有促胃泌素34肽、17肽、14肽、5肽、4肽，胰泌素、胆囊收缩素39肽、33肽、8肽，抑胃肽、 胃动肽、血管活性肽、胰多肽、P物质、神经降压肽、蛙皮肽14肽、10肽等。
（6）其他激素和活性肽
有胸腺素、胰高血糖素、降钙素、血管紧张肽、、、脑啡肽、 内啡肽、睡眠肽、记忆肽、松果肽、胰蛋白酶抑制剂等。
3．多肽药物的作用
多肽类激素是细胞自制的，含有调节生理和代谢效能的微量有机物质。多肽激素的分子较大，不直接进入靶细胞里，而是首先与分布在细胞表面的特异性受体结合，这样，激活了与受体相连接的效应器。受体和效应器都在细胞表面的质膜上，通过某种方式相连接。活化的效应器起作用后产生“第二信使”而传递激素的信息，在细胞内激活一些酶系，从而促进中间代谢或膜的通透性，或通过控制DNA转录或翻译而影响特异的蛋白质合成，最终导致特定的生理效应或发挥其药理作用。
多肽类激素药物的作用是多方面的，下面有一些例子。
加压素又称抗利尿激素，具有抗利尿和升高血压两种作用。
催产素有促进子宫及乳腺平滑肌收缩的作用。
促肾上腺皮质激素能维持肾上腺皮质的正常生长，促进皮质激素的合成和分 泌。。
胸腺素参与机体的细胞免疫反应，促使淋巴干细胞分化为成熟的、有免疫活性的T淋巴细胞，从 而增强和调整机体的免疫功能。
降钙素是影响钙、磷代谢的多肽激素，对婴儿维生素D过多症、成人高血钙症、畸形性骨炎、老 年性骨质疏松症等都有疗效。
胃肠道激素中的促胰泌素，可治疗十二指肠溃疡。
缩胆囊素（CCK）具有促进胰腺酶的分泌、松弛 胆囊括约肌、治疗胆绞痛的作用。
胰高血糖索用于治疗各种低血糖症及心力衰竭等。
4. 多肽药物的研究开发
4.1.多肽疫苗
多肽疫苗与核酸疫苗一样是目前疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一。尤其是对病毒多肽疫苗进行了大量研究。
目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均无理想的疫苗，核酸疫苗和多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。
4.2.抗肿瘤多肽
肿瘤的发生是多种原因作用的结果，但最终都要涉及及癌基因的表达调控。不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同，选择特异性小肽作小于肿瘤发生时所需的调控因子等，封闭其活性位点，可防止肿瘤发生。现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤产生调控因子，筛选与这些靶点特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。美国学者发现了一个小肽，它在体内能显著抑制腺癌的生长，包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡率很高的恶性肿瘤开辟了一条新路。
4.3.抗病毒多肽
病毒感染后一般要经历吸附、穿入、脱壳、核酸复制，转录翻译，包装等多个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制两个阶段，因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。
4.4.多肽导向药物
已知很多毒素，细胞因子等有较强的肿瘤细胞毒性，但在人类长期或大量使用量时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位,可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，降低其副作用。
4.5.细胞因子模拟肽
利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素，人促血小板生成素，人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。
4.6.抗菌性活性肽
当昆虫受到外界环境刺激时产生大量的具有抗菌活性的阳离子多肽，已筛选出百余种抗菌肽，体内外实验证实,多个抗菌肽不仅有很强的杀菌能力还能杀死肿瘤细胞。
4.7.用于心血管疾病的多肽
很多植物中药有降血压、降血脂、溶血栓等作用，不仅可用作药物，亦可用作保健食品。但由于其作用成份不能确定。其应用受到很大限制，现已发现很多有效成分是小分子多肽。
4.8.其它药用小肽
小肽药物除在上述几大方面已取得较大进展外,在其它很多领域也取得一些进展。比如stiernberg等发现一个合成肽(TP508)肽能促进伤口血管的再生，加速皮肤深度伤口的愈合。Pfister等发现一个小肽(RTR)4能防止碱损伤角膜内炎症细胞的侵润,抑制炎症反应。Carron等证实其筛选的2个合成肽能抑制破骨细胞对骨质的重吸收。
4.9.诊断用多肽
多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细胞、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等寄生虫的抗体，多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备，因此装配的检测试剂，其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低，易于临床应用。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括：甲、乙、丙、庚或肝病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白内分析筛选获得，有些是从肽库内筛选的全新小肽。
5．多肽类药物制剂研究
随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概况进行介绍。
5．1 多肽的稳定性研究
与传统的小分子有机药物相比，多肽由于脱酰胺反应、氧化反应、水解作用、形成错误的二硫键、消旋作用、β-消除 、易发生变性、吸附、聚集或沉淀，使其具有稳定性差的特点。基于这些原因，通过以下方法可提高多肽稳定性的途径：
（1）定点突变 通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基，可提高多肽的稳定性。
（2）化学修饰 选择合适的修饰方法和控制修饰程度可体质或提高原生物活性。
（3）添加剂 通过加入添加剂，如糖类、多元醇、明胶、氨基酸和某些盐类，可以提高多肽的稳定性。
（4）冻干 多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β-消除、水解等都需要水参与，水还可以作为其它反应剂的流动相。另外，水含量降低可使多肽的变性温度升高。因此，冻干可提高多肽的稳定性。
5． 2 多肽类药物的缓释制剂研究
多肽类药物在血液中的半衰期一般很短，静脉注射后很快就被清除或降解，因此需要经常给药，给病人带来较多不便。为了减少给药次数可采用缓释或控释技术：
（1）在注射液中加入高分子聚合物（如透明质酸），提高粘度、延缓药物扩散速度
（2）将多肽包裹在脂质体中，使多肽从脂质体中缓慢释放出来；
（3）将多肽包裹在固体微粒中，使多肽从微粒中缓慢释放出来。
5. 3 非注射给药途径研究
多肽类药物分子量大，脂溶性差，难以透过生物膜，一般只能注射给药。但注射给药、尤其是那些需要频繁给药的药物，对病人来说是及其不便的。因此有必要进行多肽的非注射给药途径研究。
文献报道的多肽非注射给药研究途径有：鼻腔、肺部、眼、舌头、口服、直肠、阴道、皮肤等，其中研究最多的是鼻腔给药、肺部给药和口服给药。
鼻腔给药
鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应，鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的药物极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的多肽，在合适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾给药法，采用后一方法可获得相对较高的生物利用度。
肺部给药
人肺的吸附表面积有140m2，血流量达5000ml/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应。肺泡壁比毛细血管壁还要薄，通透性好。动物实验表明一些多肽药物经肺给药后生物利用度相当高，可达20%-50%。但某些多肽易被肺中蛋白酶降解，还有一些多肽在形成气溶胶微粒时会变性。哪一种多肽适合于经肺给药需逐例分析研究。
选用合适的给药装置将药物输送至肺泡组织是肺部释药的关键。粉雾剂将是肺部递释的主要剂型。理想的粉雾剂应是：粉末处方组分在低流速和低压力差时，大部分药物粒子能够解聚，进入粉雾气流中；吸入装置则易产生流速较高的湍流。目前多肽的肺部给药还在研究阶段，除Pulmozyme（作用于肺部）外，还没有一种多肽药物的肺部递释制剂上市。
口服给药
口服给药是最受人们欢迎的给药途径，多肽类药物也不例外。但是正常情况下，大多数肽类药物很少或不能经胃肠道吸收。其原因主要有：
（1）多肽分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障；
（2）胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶可降解多肽；
（3）吸收后易被肝脏消除；
（4）存在化学和构象不稳定问题。
目前人们研究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。
使用吸收促进剂来提高生物膜通透性是目前研究中采用的主要方法。提高生物膜通透性的其他方法还有：（1）将多肽与VB12连接，通过受体介导吸收；（2）用脂肪酸修饰多肽，提高脂溶性。
文献报道的克服多肽口服吸收酶障的途径有：
（1）用PEG修饰多肽，抵抗酶解；（2）使用酶抑制剂；
（3）应用微乳制剂；
（4）应用纳粒（nanopartile）制剂；
（5）应用生物粘附性颗粒。直径微100nm的PLG纳粒在肠道中能大部分被吸收，突破酶障合膜障。
此外在多肽透皮给药方面也有新进展。利用超声技术可使皮肤上形成小孔，促进多肽透皮吸收。
6. 前景展望
肽类药品的化学结构极易导致其尚未到达人体预定作用部位之前，就已经口腔及消化道的酶分解，因此只能采取注射或植入给药，未来多肽药物的发展则在很大程度上突破只能注射用药的不足，使其发展空间更广阔，市场也越大。
但是与其它药品相比，肽类药物具备的高效低毒和特异性的明显优势，有药界的行家预言：未来5年，肽类治疗药市场每年将以高于15%的幅度扩充。
在我国，多肽药物和诊断试剂已引起高度重视，我国制定的“十五”期间生物医药研究的重点方向之一就是多肽药物和诊断试剂。在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验，部分将被批准生产销售。