04 | 药物投送系统：怎么精准地找到杀伤目标？

癌症药物就像是爆炸力强悍的炸药，一旦在癌细胞附近爆炸，就能起到杀伤作用，但需工具投送到目标附近才行。这种工具在武器领域就是大炮轰炸机和精确制导的导弹，在生物医学领域就是药物投送系统。

1.1、把药品口服下去，或者把液体药物注射到人体的肌肉或者血管里，就是一套古老的药物投送系统，这当然是非常粗糙的。癌症往往发生在身体某个局部位置，比如肺癌就是肺部发生了肿瘤，直肠癌就是直肠部位发生了肿瘤。如果口服药物的话，药品里的化学物质需通过食道胃小肠才会被身体吸收，然后需要在血管经过漫长的运输才能接近患病的部位。如果通过血管直接给药，省了在消化系统的麻烦，仍然少不了要绕着全身血管到处扩散。

1.2、这样撒胡椒面式的给药效果是非常低的，需要吃下去或注射大量药物，才能指望在癌症局部达到足够的剂量。对于体内某些特别封闭的身体器官，比如大脑就算吃下去或注射大量药物，真正能进去发挥作用的药物也非常少。反过来药物如果吃得或注射太多，它完全可能会在身体的正常部位也达到很高的浓度，从而误伤正常身体细胞。

1.3、这个感觉就像二战时期用轰炸机投送炸弹，炸弹本身威力可能足够了，但是因为扔炸弹的准头往往很差，经常需派大量的飞机扔弹，才能真正炸到想破坏的军事目标，同时也一定会误伤到很多无关的民用目标。在战争领域就因此而发明了能够精确投放炸药的导弹，在过去二三十年局部战争中被广泛的应用。在癌症的领域，要造出类似导弹一样的药物投送系统，需在原理上深刻理解癌症，特别是癌症和正常身体组织的区别。

2.1、上世纪八九十年代，人们找到了第一个可以利用的差别，就是癌症组织周围的血管系统。人体的血管系统是一套由上千亿根血管组成的，接近十万公里总长度的超级工程，而癌细胞周围的血管是不折不扣的“豆腐渣”工程。

2.2、血管担负着传送氧气，运输营养，排泄废物的职责，所以身体所有器官的组织周围，都缠绕着密密麻麻的血管，肿瘤组织当然也不例外。因为癌细胞的生长繁殖非常旺盛，它们的氧气和营养的需求也特别的高，所以在肿瘤生长的时候，还会同时释放一些促进血管生长的信号，让更多的血管延伸到肿瘤里去，帮助运输养分和氧气排泄废物。

2.3、但这些新长出来的血管长得太快太多，质量就不怎么好，它们缝隙很大，有很多洞，血管里的颗粒很容易在这里出现泄漏的情况。这种“豆腐渣”特性被科学家抓住，称之为“增强型渗透和滞留效应”，也叫EPR效应。

增强型渗透和滞留效应

2.4、尺寸在一两百个纳米范围内的微型颗粒，EPR效应最明显。这些颗粒因为太大，在正常的质量很好的血管里不会泄漏，只有在肿瘤附近的“豆腐渣”血管容易泄漏和滞留，所以如果把癌症药物包在一两百纳米尺寸的微型颗粒内部，就能让它们在肿瘤附近泄漏出来，更精准的把药物投送到肿瘤附近。这就是近20年始终处于癌症研究前沿的纳米药物的概念。

2.5、1995年美国药监局就批准了第一个癌症纳米药物多喜（DoxiL）。

多喜

在之后20多年里，先后有几十个癌症纳米药物已经上市或者进入临床试验。它们的基本原理都是利用肿瘤血管“豆腐渣”特性来精确的找到癌细胞。

2.6、这远不是导弹级别的药物投送系统。纳米药物的投送精确度最多也就是炮弹的水平，能朝某一个方向打，但是具体能不能打得准就不好说，因为其原理是被动的，是因为肿瘤附近的血管有很多漏洞，才被动的被泄漏出去的。有研究表明，纳米药物其实只有不到1%能被聚集到肿瘤附近，尽管这数字比常规药物高5到10倍，但仍然有99%的药物被浪费掉，这99%仍然可以误伤身体其他正常组织和器官。

想要投送更精确，需找到癌细胞和其他组织之间更大的差异，最好能让癌症药物主动地搜索肿瘤。

3.1、格列卫和易瑞沙这样的靶向药物，是根据癌细胞特征性的基因变异开发出来的。同样也应该能利用这个差异，设计出能够精确识别癌细胞的药物投送系统。2013年美国基因泰克公司的一个乳腺癌药物贺癌宁（Kadcyla）上市。

贺癌宁

这种药物是由两部分拼接而成，一部分类似炸药，是一种能杀死癌细胞的化学物质，另一部分类似导弹的制导系统，是负责精确的投送药物的部分。这个制导系统的功能，也依赖于人们对乳腺癌更深入的认识。

3.2、研究发现，因为基因突变，乳腺癌细胞表面会出现一种特殊蛋白质叫HER-2，这种蛋白质和之前的EGFR类似，都能帮助癌细胞快速生长和繁殖。这同时为人类提供了一个精确识别乳腺癌细胞的标志，在贺癌宁药物上就带有一个抗体分子，它的形状有点像一把叉子，能够识别HER-2蛋白和它紧紧结合在一起。所以在这个制导系统引导下，贺癌宁就可以把杀死癌细胞的化学物质非常精确的，主动投送到乳腺癌的细胞上。

过多的HER-2加速分裂

贺癌宁药物识别HER-2蛋白

在这一类药物的内部，一个负责精确制导的抗体分子和一个负责杀伤细胞的药物分子被结合起来，因此它们也被很恰当的叫做“抗体偶联药物”。

3.3、过去几年，有好几个抗体偶联药物上市，还有更多在研究当中。抛开技术，这一类药物的逻辑是高度相似的，都是把负责精确投放药物的分子和负责杀伤细胞的分子连结在一起，这就类似主动设计的一套导弹级别的药物投送系统。

这逻辑有更广阔的空间，比如把识别HER-2的抗体换成识别其他蛋白质的抗体，也许同样的药物就能被投放到其他种类的癌细胞之上。如果把负责精准识别的抗体分子，连接到纳米颗粒上，是否也能把一整个纳米颗粒都精准投放到癌细胞上？

4.1、在药物投送系统上，先利用纳米颗粒进行了被动投送。后利用抗体分子进行了主动投送，在精确性上取得了很大进步。但有一套天然存在的精确投送系统，还有待更深入挖掘和利用，这就是病毒。因为绝大多数的病毒都有精确的细胞识别能力。

4.2、如流感病毒，它只会识别人体的呼吸道上皮细胞。乙肝病毒只会识别人体的肝脏细胞，对别的细胞不感兴趣。病毒也像抗体分子一样，能精确识别和结合特定细胞表面的特定蛋白质分子。它是天然存在的，其精确度可能超过人类世界发明出来的所有人工系统。

4.3、除精确之外，病毒颗粒还有一个巨大的优势，它尺寸很大，直径可以有几百到几千纳米，内部有挺大空间来装东西，这就给人们提供了更多弹药的选择。2014年美国梅奥诊所的医生尝试过这个思路，他们大剂量注射一种经过改造的麻疹病毒，给一位49岁的晚期骨髓瘤患者，这些病毒精确的识别和杀死了患者的癌细胞，成功控制了他的病情。

4.4、过去几年很多研究机构都在尝试更多种类的病毒，更多种类的癌症。这个概念看上去很不错，但需克服许多技术障碍，比如该如何保证用来做投送系统的病毒本身是无毒无害的？该如何改造病毒让它能区分癌细胞和正常细胞？该怎样保证病毒进入人体之后不会引起免疫系统的过激反应？

但无论如何，这些技术问题总是可以得到解决的，只要能更好的理解病毒和癌细胞的生物学特性，就一定有希望设计出终极的药物精准投放系统，制造出投送系统中的“超级导弹”。

综上：如何制造像导弹一样精确的药物投送系统？是寻找癌细胞和正常组织细胞的差别。第一个差别，是癌细胞周围的“豆腐渣”血管，然后我们有了被动投送的纳米药物。第二个差别，是癌细胞的特征性基因变异，然后我们有了主动投送的“抗体偶联药物”。未来还有一个重大升级机会，就是开发利用天然的精确投送系统——病毒。

20181227