Nat Rev Cancer | 胰腺癌进化和异质性：整合组学和临床数据
原创 榴莲不酥 图灵基因 2021-12-01 07:03
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
IF=60.716
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
本文从整合组学和临床数据方面对胰腺导管腺癌（PDAC）的进化和异质性进行了深入的梳理和总结，从PDAC的表征生殖系易感性、起源细胞、前体病变、遗传改变的序列方面加深了对PDAC致癌作用的理解，并根据不同来源研究结果提出了一个具有前瞻性的PDAC进化模型，具有先进的研究思想。
2021年11月17日，在Nature Reviews Cancer杂志上发表了一篇名为“Pancreatic cancer evolution and heterogeneity: integrating omics and clinical data”的文章，研究团队从临床前模型和患者生物样本研究中获得的PDAC进化和异质性的当前知识的理想时机，并提出一个PDAC进化模型，该模型考虑了来自不同来源的研究结果，特别关注关于人类PDAC的基因组学，对更好理解PDAC的进化和异质性提供了理论支撑。
PDAC是一种腺体形成恶性肿瘤，起源于腹膜后器官胰腺。诊断时占优势的高龄大致呈正态分布，并且集中在大约70岁的中位数。肿瘤进化是由体细胞突变、染色体重排、拷贝数改变和表观遗传变化引起的基因组不稳定性的结果，导致肿瘤抑制基因的丢失和致癌基因的激活，使受影响的细胞脱离其调节周期。在PDAC研究过程中，提出了两种PDAC演化模型。第一个被提出的是一个逐步进展模型，它基于观察到更高程度的前体发育不良与更高的遗传改变积累相关，最终导致多年的恶性，类似于其他上皮癌的描述。最近描述的间断进化进程模型是基于观察到PDAC驱动基因失活可以在复杂的染色体重排中同时发生，这意味着肿瘤的快速发展和传播，更多地与某些患者晚期疾病相对突然发作的临床表现相对应。
在PDAC特异性分析和泛癌分析中也发现了与有丝分裂错误相关的复杂染色体变化，包括多倍体化和染色体碎裂。在肿瘤进化的背景下，大多数简单的体细胞突变显示在之前，大多数拷贝数改变显示在多倍化事件之后，这意味着一些PDAC在初始二倍体阶段产生点突变，然后是基因组不稳定。在一些测序到足够分辨率的肿瘤中，染色体碎裂被证明会导致多个PDAC驱动基因的获得和丢失。因此，在一些PDAC中，观察到的基因组不稳定性模式与间断进化进程模型更一致，该模型假定获得侵入性和转移性之间的潜伏期很短。
图1：胰管腺癌进展的逐步模型与间断模型比较。
在人类中，PDAC被认为是由经历瘤形成的导管上皮产生的。逐步模型通过显微镜可辨别的前体病变，包括胰腺上皮内肿瘤（PanIN）、导管内乳头状黏液性肿瘤和黏液性囊性肿瘤，将逐渐发育不良变为恶性进展。在大多数个体中，这个过程完全是躯体性的，而多达10%的PDAC患者具有生殖系恶性肿瘤倾向。证明胰管内衬上皮是PDAC细胞起源的证据来自形态学、遗传和表达研究和类器官模型。源自小鼠和人类正常导管和肿瘤组织的类器官模型都类似地表达导管细胞的标记物，但不表达其他胰腺细胞谱系。
已经考虑了替代来源的细胞，包括胰腺癌干细胞和腺泡细胞。已在成熟的PDAC中鉴定出通过免疫组织化学表现出CD44、CD24、表皮表面抗原（ESA）和CD133表达的癌细胞群，具有干细胞样特性和细胞可塑性，这意味着这些细胞具有改变其分化的能力。然而，在没有损伤的成人胰腺中未发现富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体基因（LGR5）表达，该基因表征了多个器官中的成体干细胞。腺泡到导管化生是基因工程小鼠模型中最早的前体，具有内源性KRAS过表达并且在人类样本中被组织学识别，但这些缺乏在PanINs中观察到的遗传变化，因此它们在人类PDAC进展中的作用尚不清楚。
图2：胰腺导管腺癌进展的组织学分期。
PDAC中的基因表达研究最初侧重于对手术切除的原发肿瘤进行亚型分型，并且相继发表了三个独立的同名系统。在对已切除PDAC患者的多变量分析中，这些中的每一个都是生存的预后因素。有趣的是，通过RNA测序在大约50%的PDAC肿瘤中鉴定了缺氧标记的表达，并且与基底样病例显着相关，尽管鉴定基因组没有重叠。这些转录研究也为PDAC的生长模式提供了信息。这些观察结果促进了临床转化，包括开发了简化的基因分类器和GATA6原位杂交分析以更容易地对PDAC进行分类，甚至来自内窥镜活检样本。
然而，在肿瘤进化过程中，PDAC会分化为任一主要亚型，其机制尚不清楚。此外，这些亚型仅在可切除的肿瘤中具有预后作用，而在转移性疾病患者中则没有。通过激光捕获显微切割进行细胞富集的原发性和转移性肿瘤患者的组合队列对亚型进行从头重新分类，将两组扩展为五个，分别为基底样A、基底样B、混合样、经典A和经典B。因此，虽然缺乏前体病变的RNA测序来确定这些表达表型是否在PanINs中建立，但研究团队推断，不对称驱动基因突变的早期获得为随后的PDAC行为奠定了基础，PDAC行为本身是动态的，也可能易受化疗的影响。
图3：胰腺导管腺癌的表达基础亚型。
通过研究总结，该团队对PDAC从正常导管上皮到前体病变再到恶性肿瘤和转移的理解有了深刻的理解，由此可以提出一个综合模型——胰管腺癌的进化模型。早期报告表明，患有多灶性PanIN的慢性胰腺炎患者在3-10年内出现PDAC。然后使用变量开发模型以估计从第一个体细胞突变到亲本起源的时间。这些相对较大的间隔意味着存在大量干预机会，而这在基于影像的筛查试验中尚未实现。
这些癌症进展模型假设了PDAC进化和亚型的一致性。然而，研究团队对PDAC进化的更好理解可以为更新的模型提供信息。首先，量化突变保守性的研究告知如何在此类模型中包括简单的体细胞和结构变体。其次，PDAC细胞周期增殖率已被证明与驱动基因失活的数量有关，并与转移的增加有关，而不是先前假设的整个肿瘤寿命和所有肿瘤类型的固定细胞复制率。第三，胞嘧啶脱氨基的突变特征与患者年龄相关，因此每个碱基对的突变率可能随着作用于癌细胞的突变过程而变化。
图4：胰管腺癌的进化模型。
由于新技术的实施，研究团队对PDAC外在微环境的了解也有所进步，包括PDAC的致密肿瘤相关基质特征、胰腺微生物组和迟钝的抗肿瘤免疫反应的作用。PDAC免疫反应是由内在癌细胞特征与微环境中的原肿瘤和抗肿瘤免疫细胞群之间的平衡引起的，它过于复杂，无法在此全面审查。简而言之，在免疫系统识别癌细胞的三个可能驱动因素中，即新抗原、病毒抗原或胎儿抗原的表达，PDAC似乎仅具有这些中的第一个。此外，一些原发性和转移性PDAC肿瘤表达指示T细胞激活的趋化因子特征。目前尚不清楚抗肿瘤免疫究竟如何影响人类PDAC的进展，尽管肿瘤相关巨噬细胞对原发性PDAC生长和中性粒细胞衍生趋化因子对转移瘤生长的贡献已在小鼠模型中显示出来。总的来说，虽然现在研究团队对癌细胞外在因素的理解正在加深，但基质在PDAC进化中的全面描述和验证作用仍然难以捉摸，需要进一步探究。
教授介绍
StevenGallinger教授是OICR临床转化部负责人，并共同领导OICR专注于胰腺癌（PanCuRx）的转化研究计划。他是玛格丽特公主癌症中心的肝胆/胰腺（HPB）外科肿瘤学家、多伦多大学的外科教授以及大学健康网络和西奈山医院的HPB外科肿瘤学项目的成员。曾获得多伦多大学乔治·阿姆斯特朗·彼得斯奖，以色列癌症研究基金科学奖和第四届年度Charles H. Tator外科医生科学家指导奖等奖项。他的研究重点是胃肠（GI）癌症遗传学——结直肠癌和胰腺癌的遗传和获得性分子方面。
参考文献
Connor AA,Gallinger S. Pancreatic cancer evolution and heterogeneity: integrating omicsand clinical data. Nat Rev Cancer. 2021.