2021-10-30

Nature |热量限制和生酮饮食减缓肿瘤生长的机制

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越来越多的证据表明，饮食干预可能有助于减缓肿瘤的生长，麻省理工学院的科学家们现在报告了啮齿动物研究，表明饮食如何影响癌细胞，并解释了限制热量如何减缓肿瘤生长。该研究检测了热量限制（CR）饮食和生酮饮食（KD）对胰腺肿瘤小鼠的影响。结果表明，虽然两种饮食都减少了肿瘤可利用的糖量，但只有卡路里限制饮食减少了脂肪酸的可利用性，这与肿瘤生长的减缓有关。

科学家们强调，他们的发现并不表明癌症患者应该尝试遵循任何一种饮食，相反，这些结果可能会促使新的研究来确定饮食干预如何与现有药物或新兴药物相结合来帮助癌症患者。“有很多证据表明，饮食可以影响癌症的进展速度，但这并不是一种治愈方法。虽然研究结果具有启发性，但还需要进一步的研究，个别患者应该向医生咨询癌症的正确饮食干预措施。”麻省理工学院科赫综合癌症研究所所长、该团队发表在《Nature》上的文章的资深作者、医学博士Matthew Vander Heiden说。

主要作者Evan Lien博士及其同事在一篇题为“Low glycaemic diet alter lipid metabolism to influence tumour growth”的论文中描述了他们的研究结果。

Vander Heiden也是Dana Farber癌症研究所的肿瘤内科医师，他说他的病人经常向他询问各种饮食的潜在好处，但没有足够的科学证据可以提供任何明确的建议。这些饮食问题中的许多都与热量限制饮食（减少25–50%的热量消耗）或生酮饮食（低碳水化合物、高脂肪和高蛋白质）有关。

先前的研究表明，在某些情况下，限制热量的饮食可能会减缓肿瘤的生长，而且这种饮食已经被证明可以延长小鼠和许多其他动物的寿命。少量研究探索生酮饮食对癌症的影响，但没有得出结论。

“很多建议或文化潮流并不一定总是建立在很好的科学基础之上。这似乎是一个机会，特别是随着我们对癌症代谢的理解在过去10年左右的时间里有了很大的发展，我们可以利用我们所学到的一些生化原理，并应用这些概念来理解这个复杂的问题。”研究人员说。

癌细胞消耗大量的葡萄糖，因此一些科学家假设生酮饮食或热量限制可能通过减少可用的葡萄糖量来减缓肿瘤生长。“饮食干预可以改变肿瘤微环境中的代谢物水平，这可能会影响癌细胞代谢，从而改变肿瘤生长。”作者指出。然而，他们也指出，“低血糖饮食通常被认为是通过降低血糖和胰岛素水平来抑制肿瘤生长的，但其他营养素的变化是否也起作用还不清楚。”

在最新报道的研究中，研究人员调查并比较了正常饮食、热量限制饮食和生酮饮食对胰腺肿瘤小鼠的影响。他们发现，与生酮饮食相比，热量限制对减缓肿瘤生长的作用要大得多，这促使他们认为葡萄糖水平可能不会在肿瘤生长减缓中起主要作用。“有趣的是，在这个模型中，只有CR抑制肿瘤生长。”他们写道，“尽管CR小鼠消耗的热量减少了40%，体重也减轻了，但即使动物体重正常化，肿瘤生长仍然受到抑制。”

为了研究 CR 对癌症生长影响的潜在机制，研究小组分析了胰腺肿瘤小鼠的肿瘤生长和营养素浓度。他们发现，在生酮和热量受限的小鼠中，葡萄糖水平都下降了。但在热量受限的小鼠中，脂质水平也下降了，而在生酮饮食的小鼠中，脂质水平上升。研究小组指出：“用CR（而非KD）观察到的营养可用性变化，是血浆和肿瘤中的脂质水平降低。”

脂质短缺会损害肿瘤生长，因为癌细胞需要脂质来构建细胞膜。通常，当组织中没有脂质时，细胞可以自己制造。作为这个过程的一部分，他们需要保持饱和及不饱和脂肪酸的正确平衡，这需要一种叫做硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的酶。这种酶负责将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸。

该团队的实验表明，虽然热量限制和生酮饮食会降低SCD活性，但生酮饮食的小鼠可以从食物中获得脂质，因此它们不需要使用SCD。然而，限制热量饮食的小鼠无法从它们的饮食中获取脂肪酸或自己产生脂肪酸。与生酮饮食的小鼠相比，这些小鼠的肿瘤生长明显减慢。“热量限制不仅会使肿瘤缺乏脂质，还会破坏肿瘤适应脂质的过程。”研究人员指出，“这种组合确实有助于抑制肿瘤生长。”

除了老鼠研究外，研究人员还研究了人类数据。研究小组与合著者、Dana Farber癌症研究所的肿瘤学家、医学博士Brian Wolpin合作，研究了胰腺癌患者的饮食模式与生存时间之间的关系。研究小组写道：“膳食脂肪成分与低血糖肿瘤SCD抑制之间的相互作用导致饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸之间的失衡，提供了低血糖饮食影响肿瘤生长的机制。为了开始评估低血糖饮食对脂质代谢的影响是否会影响人类肿瘤的生长，我们评估了两个大型前瞻性队列中1165名胰腺癌患者的饮食模式与生存时间之间的关系：护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）。”他们解释道。

从这些人体数据中，科学家们发现，摄入的脂肪类型似乎会影响胰腺癌诊断后低糖饮食患者的情况，尽管研究人员也承认，这些数据还不够完整，无法得出任何关于低糖饮食影响的结论。他们写道：“低碳水化合物、高脂肪和高蛋白质的饮食模式与更长的生存时间有关。对于脂肪和蛋白质成分是植物性而非动物性的低碳水化合物饮食模式，这种关联性稍强一些。”

尽管这项研究确实表明限制热量摄入对小鼠有益，但研究人员表示，他们不建议癌症患者遵循热量限制饮食，因为这种饮食很难维持，并且可能产生有害的副作用。然而，他们认为，可以利用癌细胞对不饱和脂肪酸的依赖性来开发可能有助于减缓肿瘤生长的药物。

一种可能的治疗策略是抑制SCD酶，这会切断肿瘤细胞产生不饱和脂肪酸的能力。“这些研究的目的不一定是推荐一种饮食，而是要真正了解潜在的生物学。”研究人员指出，“他们提供了一些关于这些饮食如何起作用的机制的了解，这可以引导我们理性地思考如何模仿这些情况进行癌症治疗。”

研究人员计划研究含有多种脂肪来源的饮食，包括饱和、单不饱和以及多不饱和脂肪酸含量存在一定差异的植物或动物脂肪，如何改变肿瘤脂肪酸代谢以及不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例。他们在论文中指出：“虽然需要做更多的工作来了解不同的膳食脂肪成分影响人类肿瘤生长和代谢的机制，但植物来源的脂质比动物来源的脂质含有更多的不饱和脂肪酸这一事实具有挑战性。这项研究显示了饮食如何改变肿瘤代谢物的可用性并影响癌细胞的代谢从而影响其生长。更好地理解饮食对肿瘤代谢和进展的影响可能会导致采用正交策略来模拟特定饮食的影响，并为如何纳入饮食干预以改善癌症患者的护理提供指导。”