2022-12-07

JCI | First-In-Class免疫检查点疗法解锁NK细胞攻击肿瘤

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-07 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

Albert Einstein医学院的科学家们开发了一种新的抗癌策略，他们认为这种策略可以提高免疫检查点疗法的有效性。该团队表示，他们的发现还指出了一种机制，可以解释为什么最新的抗TIGIT治疗可能在临床上失败。

Einstein研究团队没有将T细胞聚集起来对抗癌症，而是专注于自然杀伤（NK）细胞，并开发了一种单克隆抗体来阻断NK细胞上的一种蛋白KIR2DL5，该蛋白与一种在癌症中过度表达的叫做PVR的蛋白结合。研究人员对人类癌症小鼠模型的研究证实，阻断KIR2DL5可以减少肿瘤生长，提高生存率。

“我们相信，我们开发的新型免疫疗法有很大的潜力进入涉及各种类型癌症的临床试验。”研究负责人、癌症研究的Louis Goldstein Swan主席、Einstein医学院微生物学与免疫学、肿瘤学、泌尿外科和医学教授、Montefiore Einstein癌症中心癌症治疗项目成员Xingxing Zang博士说。

Zang及其同事在《Journal of Clinical Investigation》上发表了一篇题为“Blockade of the immunosuppressive KIR2DL5-PVR pathway elicits potent human NK cell-mediated anti-tumor immunity”的论文，报告了他们的研究进展，在他们的论文中，研究人员指出，“用我们新的阻断单抗阻断KIR2DL5，在体外和体内显著增强了NK介导的抗肿瘤免疫，这表明阻断KIR2DL5-PVR通路是治疗人类癌症的一种新的免疫疗法。”

免疫细胞的表面布满了被称为检查点蛋白的受体，它可以防止免疫细胞偏离它们通常的靶细胞，即被病原体感染的细胞和癌细胞。当免疫细胞上的检查点受体与身体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，这种相互作用就会阻止免疫细胞可能发起的攻击。大多数类型的癌细胞也表达与检查点蛋白结合的蛋白，诱导免疫细胞停止攻击肿瘤。

免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，旨在阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体，从而缩短免疫细胞/癌细胞的相互作用。如果没有刹车来阻止它们的活动，免疫细胞就可以攻击并摧毁癌细胞。

免疫检查点抑制剂通过释放免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞。其十年前的引入标志着癌症治疗的重大进步，但只有10%-30%的接受治疗的患者得到了长期的改善。

检查点抑制剂的有限效果促使Zang和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点途径，NK细胞和T细胞一样，在清除多余细胞方面发挥着重要作用。一种叫做PVR的癌细胞蛋白特别引人关注。

PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常缺乏，但在许多类型的肿瘤中都有大量发现，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌以及髓系白血病和黑色素瘤。作者写道:“越来越多的证据表明，PVR过表达诱导肿瘤细胞的免疫逃逸，并与不良预后和肿瘤进展增强相关。”Zang补充道：“我们意识到PVR可能是人类癌症用来阻碍免疫系统攻击的一种非常重要的蛋白质。”

此外，PVR似乎可以通过与一种叫做TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，这促使人们通过使用抗TIGIT单克隆抗体来阻断TIGIT-PVR通路。目前全球有100多个针对TIGIT的临床试验正在进行中。然而，最近几项临床研究，包括两项大型III期临床试验，都未能改善癌症预后。

已发现癌细胞蛋白PVR在NK细胞上具有另一种结合伴侣，称为KIR2DL5，它是人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族的成员。然而，正如作者所承认的，“KIR2DL5-PVR通路的生物学和治疗潜力在很大程度上是未知的。”Zang进一步指出：“我们假设PVR不是通过与TIGIT结合，而是通过与最近发现的KIR2DL5结合来抑制NK细胞活性。”为了进一步研究这一点，Zang和同事合成了一种靶向KIR2DL5的单克隆抗体，并进行了一系列体内外实验。

在他们最新发表的论文中，研究人员证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面常见的检查点受体，PVR癌蛋白使用它来抑制免疫攻击。他们写道：“我们发现，与各自的正常组织相比，KIR2DL5A mRNA在几种人类实体瘤和造血恶性肿瘤中表达上调。”进一步的体外实验结果表明，免疫抑制KIR2DL5-PVR通路存在于膀胱癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌、食道癌、胰腺癌、子宫癌和胃癌等多种人类癌症的肿瘤微环境中，该团队评论说，这可能被肿瘤利用为“一种免疫逃避机制”。他们表示，这些发现“……支持PVR作为KIR2DL5的主要配体诱导NK细胞抑制和肿瘤免疫逃避。”

在涉及几种类型人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员进一步证实，使用其抗KIR2DL5单克隆抗体阻断KIR2DL5/PVR通路可以使NK细胞攻击和缩小人类肿瘤，并延长动物生存期。

他们写道：“很明显，KIR2DL5阻断减少了肿瘤生长，提高了多种基于NK细胞的人源化肿瘤模型的总体生存率。总的来说，这些结果表明，阻断KIR2DL5-PVR可以重新激活NK细胞功能，并在体外和体内增强人类基于NK细胞的抗肿瘤免疫……我们的发现揭示了KIR2DL5-PVR通路抑制功能的细胞和分子机制，支持了单独或联合其他疗法阻断免疫抑制KIR2DL5-PVR轴是新的治疗策略。”

Zang解释道：“目前，全球有超过100个针对TIGIT的临床试验，但今年有两个大型III期临床试验失败。我们的研究表明，KIR2DL5与TIGIT无竞争地与PVR结合，并且KIR2DL5/PVR对人类NK细胞功能的抑制作用比TIGIT/PVR好得多，因此，TIGIT和KIR2DL2受体都可以同时独立发挥作用，并且阻断TIGIT/PVR轴仍然可以保持KIR2DL5/PVR通路的完整性。KIR2DL5和TIGIT的联合阻断可能会产生更好的临床疗效。”

他在一份新闻声明中进一步评论道：“这些临床前发现让我们希望，靶向KIR2DL5/PVR途径是一个好主意，我们开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法。”

Zang此前已经开发了10多种免疫检查点抑制剂并获得了专利。Zang证实，其中一种抑制剂是针对免疫检查点Tim-3的单克隆抗体，目前正在中国进行II期临床试验，涉及数百名晚期实体癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤），或复发/难治性血癌（急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征）患者。Zang开发的另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中接受评估。他证实，这种药物又是针对一个尚未公开的靶点的单克隆抗体，是一种首创新药。

Einstein已经提交了KIR2DL5/PVR免疫检查点（包括抗体药物）的专利申请，并寻求在该技术的进一步开发和商业化方面的合作伙伴。Zang承认：“我们的药物将是一种首创新药，所以在我们向FDA提交研究新药（IND）申请之前，我们需要找到一个合作伙伴进一步开发和商业化该技术。”