教授专栏55 | 唐少军: 定期使用氨基葡萄糖与痴呆发病的关系:来自纵向队列和孟德尔随机化研究的证据...

文 / 唐少军教授、郑嘉臻

痴呆症以认知和日常生活能力的不可逆进行性损害为特征，是一种异质性综合征，对患者、他们的亲属以及国家医疗保健系统都构成了重大负担。在英国，超过850,000人患有痴呆症。全球范围内，大约有5,000万人患有痴呆症，预计到2050年这个数字将上升到1.52亿。鉴于目前尚无有效的药物治疗痴呆症，近年来对可能可调节的保护因素进行识别和详细调查变得越来越重要。

以往的研究高度支持葡萄糖胺在脑功能中的重要性。在以往的动物研究中，葡萄糖胺模仿低碳水化合物饮食的效果，导致寿命延长，并且研究一致表明低碳水化合物饮食有助于预防痴呆症。动物研究表明，葡萄糖胺可能通过影响能量代谢促进认知功能，其他动物模型表明葡萄糖胺具有神经保护和抗神经炎症作用。此外，葡萄糖胺参与各种蛋白质的O-连接N-乙酰葡萄糖胺基化，该基化与许多神经性或神经退行性疾病有关。

近日，本团队在BMC Medincine上发表了题为“Association of regular glucosamine use with incident dementia: evidence from a longitudinal cohort and Mendelian randomization study”的研究。该研究基于英国生物库对近50万英国人的研究，调查了葡萄糖胺的常规使用与全因痴呆、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆的风险之间的关系。该研究还探讨了几个已知的痴呆症风险因素（包括APOE ε4基因型）的潜在调节效应。

由于传统的观察性研究存在一些缺陷，如残余混杂和/或逆向因果关系、不充分的调整（例如健康的生活方式或其他因素）以及关注相关性而非因果关系。该研究通过使用基因变异作为葡萄糖胺使用的代理，使用孟德尔随机化（Mendelian Randomization， MR）避免了其中的一些限制，并提供了对因果关系的基因证据支持。

队列研究分析了来自英国生物银行的数据，这是一个大型前瞻性队列研究，于2006年至2010年间在英格兰、威尔士和苏格兰的22个研究中心招募了超过50万名年龄在40岁至70岁之间的参与者。通过详细的电子问卷、面对面访谈和身体评估，参与者提供了与健康相关的个人数据。排除了退出研究的参与者（n=1298）、患有痴呆症（n=224）或缺乏关于葡萄糖胺使用的数据（n=6171）进行分析。由于缺乏经过质量控制的基因分型数据，我们还排除了15,339名参与者进行进一步的分析（图1）。参与者填写了一个触摸屏问卷，在回答“您通常是否服用以下任何一种补充剂？”的问题时，参与者可以从提供的补充剂列表中选择葡萄糖胺等补充剂。基于这些数据，我们建立了常规葡萄糖胺使用的二进制分类：1=是，0=否。我们使用参与者的基线调查信息、住院诊断记录和死亡登记记录来定义结果，包括全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆症。使用国际疾病分类（ICD）编码系统记录诊断。本研究中的发病情况是通过基线数据收集后的住院数据的主要或次要诊断或引起死亡的主要或次要原因确定的。

研究使用双样本MR设计。逆方差加权（Inverse variance-weighted， IVW）MR是我们应用于单一变量MR分析的主要分析方法。为了解决IVW结果的鲁棒性问题，我们使用了MR-Egger和加权中位数回归两种假定不同的工具变量方法。当所有遗传变异是无效的工具变量时，MR-Egger回归会产生一致的结果；加权中位数需要有效的工具变量来贡献50%的权重。为防止违反工具变量准则，研究进行了MR-Egger拦截测试，MR多向性残差和异常值测试，以及Cochran Q异质性测试。为了识别高影响点，我们使用了留一验证。研究也进行了MR Steiger测试，以评估氨基葡萄糖对痴呆的潜在逆向因果影响。

在8.9年（IQR 8.3–9.7年）的中位随访期间，我们记录了2458例全因性痴呆，924例阿尔茨海默病和491例血管性痴呆。Model 1 只考虑了性别和年龄。Model 2 则调整了其他因素，如种族、教育程度、TDI、年收入、BMI、水果摄入量、蔬菜摄入量、吸烟状况、饮酒状况、体育锻炼情况、病史、药物使用情况、其他补品使用情况、记忆和反应时间等。Model1显示葡萄糖胺使用与全因性痴呆（HR 0.81；95% CI 0.73-0.90）、阿尔茨海默病（HR 0.78；95% CI 0.65-0.92）和血管性痴呆（HR 0.68；95% CI 0.54-0.87）的风险显著负相关。多变量调整模型中使用葡萄糖胺的风险比分别为0.84（95% CI 0.75-0.93）（全因性痴呆），0.83（95% CI 0.71-0.98）（阿尔茨海默病）和0.74（95% CI 0.58-0.95）（血管性痴呆）。（图二）

在MVMR中，评估了定期服用葡萄糖胺、维生素、软骨素使用和骨关节炎的遗传倾向。结果显示，使用葡萄糖胺在全因性痴呆（IVW比值比，0.88；95% CI，0.81-0.95；P <0.001）、AD（IVW比值比，0.78；95% CI，0.72-0.85；P <0.001）和血管性痴呆（IVW比值比，0.73；95% CI，0.57-0.94；P <0.001）方面仍具有显著作用。这些结果与MVMR-Egger敏感性分析得出的结果一致（图三）。

综上所述，基于英国生物库队列研究和MR研究，定期使用葡萄糖胺与全因性痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险降低相关。该研究建议进行大样本随机对照试验来进一步确认这些发现对于痴呆预防的潜在意义，并推荐进行基础研究以探索其葡萄糖胺影响痴呆发生的潜在机制。

唐少军教授简介

唐少军教授，香港科技大学（广州）系统枢纽生命科学与生物医学工程学域助理教授、香港科技大学EMIA学部助理教授、香港科技大学生命科学部联署助理教授。唐博士本科毕业于中山大学生命科学学院，于美国佛罗里达大学获得计算机工程硕士及生物信息学博士学位。随后唐博士在哈佛医学院从事博士后研究，并在美国乔治城大学医学院任助理教授。唐博士的研究主要集中在基因组、蛋白组大数据分析、生物信息软件和数据库开发。在神经退行性疾病、肿瘤、自体免疫病等领域从事广泛的研究。通过基因组、蛋白组、表观组和医学影像等数据的分析研究，来认识疾病发生的分子机制。唐博士的主要研究工作曾发表在多种顶级期刊中，如《Nucleic Acids Research》《BMC Medicine》《Molecular & Cellular Proteomics》《Research》《BMC Bioinformatics》等。

团队成员简介

郑嘉臻，唐少军教授团队成员，香港科技大学（广州）系统枢纽生命科学与生物医学工程学域博士生

由香港科技大学主理出品的【教授专栏】，汇集来自不同领域教授的学术成果、前沿论断及知识科普，用最新鲜的视角解读社会动态，以最前沿的角度解释科技奥秘。期待通过香港科技大学的平台，聚合更多新锐观点，打造出一期又一期生动又深刻的【教授专栏】！

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