2021-10-08

Nat Comm | 肿瘤3D模型模拟胰腺癌生物学机理

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一个国际科学家团队在实验室中创建了一个三维（3D）胰腺癌肿瘤模型，该模型结合了生物工程基质和患者来源的细胞，有可能用于开发和测试靶向治疗。

在《Nature Communications》上的一项新研究（“Bioengineered 3D models of human pancreatic cancer recapitulate in vivo tumour biology”）中，来自诺丁汉大学、伦敦玛丽女王大学、莫纳什大学和上海交通大学的研究人员描述了一种多细胞3D微环境的创建，使用患者来源的细胞重建胰腺癌中肿瘤细胞生长的方式，以及对化疗药物的反应。

“源自患者的人类癌症体内模型已成为现实，但它们的周转时间不足以用于临床应用。因此，迫切需要能够精确再现体内肿瘤生物学的定制体外模型。这些模型可能特别有利于胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗。”研究人员写道，“其治疗失败归因于其高癌症干细胞（CSC）含量以及高密度的基质细胞和细胞外基质（ECM）。到目前为止，这些特征仅通过类器官和球形培养物在体外部分复制。”

“我们现在开发了一种更全面、高度可调节的PDAC体外模型，该模型基于肽两亲物（PAs）与定制ECM组件（PA-ECM）的3D共组装。这些培养物保持患者特异性转录谱并表现出CSC功能，包括强大的体内致瘤性。用户定义的系统修改可控制生态位依赖性表型，例如上皮-间质转化和基质沉积。事实上，对这些培养物的蛋白质组学分析表明，与类器官相比，基质体重演有所改善。最重要的是，与其他模型相比，在自组装培养物中更好地再现了患者特异性体内药物反应。

“这些发现支持了可调自组装平台在癌症研究中的应用，并为未来的精准医学方法铺平了道路。”研究人员说。

胰腺癌很难治疗，尤其是因为在癌细胞扩散之前没有任何迹象或症状。与其他癌症相比，它对治疗具有耐药性，存活率较低，确诊后五年的存活率只有5%-10%。

“治疗胰腺癌有两个主要障碍——一个是非常密集的蛋白质基质，另一个是参与复发和转移的高度耐药癌症干细胞（CSC）。”诺丁汉大学药学院生物医学工程与生物材料学教授、化学与环境工程系教授、Alvaro Mata博士实验室的研究生David Osuna de la Peña说，“在我们的研究中，我们设计了一种基质，在这种基质中，CSC可以与其他类型的细胞相互作用，共同表现得更像它们在体内的表现，从而为以更现实的方式测试不同的治疗方法开辟了可能性。”

需要改进3D癌症模型来研究患者的肿瘤生长和进展，并测试对新疗法的反应。目前，临床前试验成功的癌症治疗方法中，90%在临床试验的早期阶段失败，只有不到5%的肿瘤药物在临床试验中取得成功。

临床前试验主要依靠实验室培养的二维（2D）细胞培养物和动物模型的组合来预测对治疗的反应。然而，传统的2D细胞培养无法模拟肿瘤组织的关键特征，物种间的差异可能导致许多成功的动物宿主治疗对人类无效。

因此，需要新的实验性3D癌症模型来更好地重建人类肿瘤微环境并纳入患者特异性差异。

自组装是生物系统可控地将多个分子和细胞组装成功能性组织的过程。利用这一过程，该团队创造了一种新的水凝胶生物材料，该材料由胰腺癌中发现的多种但特定的蛋白质制成。这种形成机制能够整合关键细胞类型，以创造可以模拟患者肿瘤特征的生物环境。

“使用人类癌症模型在开发该疾病的治疗中越来越普遍，但使其进入临床应用的一个主要障碍是周转时间。我们通过用患者来源的细胞组装和组织关键基质成分，设计了一个全面的、可调节的胰腺导管腺癌（PDAC）体外模型。”研究人员补充道，“这些模型表现出患者特异性转录谱、CSC功能和强致瘤性；总体而言，提供了比类器官和球形培养物更相关的场景。最重要的是，与其他模型相比，我们的自组装培养物能更好地再现药物反应。

“我们相信，这种模式更接近于能够在医院提取患者肿瘤细胞，将其纳入我们的模型，找到针对特定癌症的最佳治疗方案，并将其送回患者的愿景——所有这些都在很短的时间内完成。虽然这种用于治疗这种疾病的精准医学的愿景还有很长的路要走，但这项研究已为实现这一愿景迈出了一步。”