为什么国产mRNA疫苗的研发如此艰难？

新冠爆发以来，mRNA疫苗的研发一直都受群众热议，尤其是Delta变异株的出现，让大家更是期盼国产mRNA疫苗早日上市。而从疫情爆发到现在接近两年，直到最近才有即将上市的消息传出，为什么国产mRNA疫苗的研发如此艰难呢？

       实际上，mRNA疫苗的研发主要包含两个核心技术：1.抗原的设计2.递送系统的设计。相对于抗原设计来说，递送系统更是难以突破的关键。

mRNA是带有负电荷的长单链，它的每一个特性都衍生出一个技术难题。首先，由于细胞膜表面也带负电荷，两者相遇后产生的静电排斥使mRNA较难直接穿过细胞膜进入到细胞内。其次，mRNA是单链，非常脆弱，很容易被体内的各种酶降解。再者，mRNA是条长链，结合前两者特性，也就更难进入细胞了。

       所以，mRNA 疫苗最重要的一步是如何把它包裹起来不被降解，并成功与细胞膜融合进入细胞。这是 mRNA疫苗的核心技术之一，也是极少公司掌握的一项技术。现在各大公司技术上拼的就是怎么包裹mRNA 序列的工艺。

脂质体纳米粒（LNP）是目前mRNA疫苗的主要非病毒递送系统，其关键辅助是可电离阳离子磷脂。但纳米结构非常复杂，需要多种成分组成，并且每个成分都会影响到结构特性，在使用过程中，如果混合不正确，会很大程度上影响效果，所以调整各成分比例也是一件需要反复试验的事情。

       此外，以LNP为载体制备的mRNA制剂靶向性较弱，容易在肝脏及脾脏聚集。由于LNP的潜在应用限制，载体传递技术仍需要更深入的探究。

事实上，递送系统也就是我们所说的动物体内转染，这项技术不仅可以在肿瘤和传染病疫苗中使用，也可以用于动物体内的RNA干扰、基因过表达等实验。利用动物体内转染试剂，将siRNA、shRNA、miRNA-mimic或inhibitor等转染到动物体内，实现体内的RNA干扰。这项技术相比以往的病毒感染和基因敲除技术，能很大程度上避免实验风险，并将基因敲除或基因过表达的实验周期从3-6个月缩短到3-6天，实验经费呈10倍的减少，有力推进实验进程。

       科学技术的衍生和传播是科技进步强有力的助推器。如果说mRNA疫苗是疫苗史的一次更新，那与之相伴的动物体内转染则是对病毒感染和基因敲除技术的一次迭代。