2021-11-14

Science | 骨髓中炎症导致克隆造血，易患白血病

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造血干细胞（HSC）是多能细胞，可产生分化的血细胞，包括红细胞、白细胞和血小板。尽管HSC具有遗传稳定性，但随着人类年龄的增长，这些细胞逐渐获得体细胞突变。导致某些造血干细胞比其他造血干细胞繁殖更快的突变形成了自己独特的群体或“克隆”，称为“克隆造血”。具有克隆造血功能的人，其中一些造血干细胞不受控制地繁殖，有患白血病的风险。现在，波士顿儿童医院的研究人员报告说，他们已经找到了一种通过抑制流氓血细胞来预防白血病的方法。

他们的研究结果发表在《Science》杂志上的一篇题为“Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis”的论文中。

研究人员写道：“克隆造血是由突变的造血干细胞和祖细胞（HSPC）的适应性增强引起的，但此类克隆如何扩增尚不清楚。我们开发了一种技术，将镶嵌突变和HSPC颜色标记相结合，以研究获得性突变如何影响自然环境中的克隆适应性。”

波士顿儿童医院干细胞研究项目主任Leonard Zon医学博士的实验室试图确定可以阻止的流氓群体，以防止白血病的发生。

“这些儿童的种系突变使他们在生命早期就有患白血病的风险。他们可以在青春期，有时在更年轻的时候出现克隆性造血。我们认为这些易感综合征会加快克隆造血过程，导致早发性白血病。”Dana Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的儿科肿瘤学家、Zon实验室的研究员Serine Avagyan博士解释说。

“如果你能理解造血干细胞克隆是如何致癌的，你就可以专门针对导致问题的有问题的克隆。”研究人员说。

利用CRISPR，研究小组将人类克隆造血中发现的不同突变导入胚胎鱼体内。

“丝氨酸能够产生镶嵌突变，因此一些造血干细胞具有突变，而另一些则没有。”研究人员说，“然后我们可以‘竞争’鱼体内的细胞，看看哪些突变导致特定细胞系接管。”

研究人员观察到asxl1基因导致了一个造血干细胞群体和一个单一颜色的细胞，在斑马鱼中占优势。然后，研究人员检查了不同种类的血细胞因此而开启的基因。

“有很多证据表明，克隆性造血患者的骨髓确实发炎了。”研究人员说，“但这是首批证明干细胞中存在使它们对炎症具有抵抗力的途径的研究之一。”

研究人员认为，去除这种耐药因子可能会导致阻止克隆造血和在早期阶段阻止白血病的策略。

展望未来，研究人员计划寻找一种靶向nr4a1或相关抗炎因子的小分子药物，这是迈向临床试验的第一步，旨在降低克隆造血和高危突变人群患白血病的风险。