单细胞108篇文献解读之6---Decouplinggenetics, lineages, and microenvironment in IDH-mutant gliomas by singl...

6 、天雄星 豹子头 林冲

单细胞RNA-Seq结合大数据分析揭示肿瘤亚型的差异

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肿瘤的存在威胁人类的生命健康，研究肿瘤的起源和发生发展的过程有助于为肿瘤的防治提供重要的依据。携带IDH（异柠檬酸脱氢酶）基因突变拷贝的胶质瘤脑肿瘤可以细分为两大类，而这两类胶质瘤之间的发展和差异均没有得到充分的研究。近期，Science杂志上发表了一篇论文，作者Venteicher等人将大量测序和公开可用的数据与基于胶质瘤患者组织样品的单细胞RNA测序数据结合，分析并确定了胶质瘤亚型之间共享的共同谱系程序。研究表明，观察到的两种神经胶质瘤之间的差异源于谱系特异性的遗传变化和肿瘤微环境。

肿瘤自身的健康、进化和抗药性是通过选择具有特定基因型的恶性细胞，与细胞表型相关的表达程序，以及肿瘤微环境（TME）的影响来控制的。虽然大量肿瘤分析可以高度精确地确认肿瘤细胞的遗传状态，但是大量表达谱平均化了每个肿瘤内的不同细胞，从而掩盖了临界差异，并限制了人们对癌细胞程序和TME影响的了解。单细胞RNA测序（scRNA-seq）可以帮助解决这些难题，但在财力和人力物力方面可能耗费较大，包括为单细胞分析收集大量新鲜肿瘤标本所需的时间。

研究人员推断有限数量的代表性肿瘤的scRNA-seq可以与来自大群体的大量数据结合以破译肿瘤亚类之间的差异。在这种方法中，为大型群体（如癌症基因组图谱（TCGA））收集的大量样本首先用于定义癌细胞基因型，表型和TME组成差异的综合影响。然后使用有限组的有代表性肿瘤的单细胞分析来区分这些效应。应用这种方法可以来了解两种类型的异柠檬酸脱氢酶（IDH）-神经胶质瘤：星形细胞瘤（IDH-A）和少突胶质细胞瘤（IDH-O）之间的差异。IDH-A和IDH-O通过共同发生的特征遗传事件和组织病理学来区分，并被认为概括了不同的胶质谱系。通过结合来自10个IDH-A肿瘤的9879个scRNA-seq谱，来自6个IDH-O肿瘤的4347个scRNA-seq谱和165个TCGA大体RNA谱，研究人员可以以单细胞分辨率破译这两种肿瘤类型之间的差异。

上述研究发现，IDH-A和IDH-O之间的大量表达谱的差异主要可通过特征遗传事件和TME组成的影响来解释，而不是通过恶性细胞中神经胶质谱系的不同表达程序。我们推断，IDH-A和IDH-O具有相同的发育层次，每个病例包括三个恶性细胞亚群：沿星形细胞和少突胶质细胞谱系分化的非增殖细胞，以及类似神经干/祖细胞的增殖性未分化细胞。通过分析不同临床等级的肿瘤，研究人员观察到1）随着肿瘤病理级别的增加肿瘤恶性细胞增殖增强，2）较大的未分化胶质瘤细胞形成集合以及3）巨噬细胞在TME中小胶质细胞程序增加的现象。

文中所述的方法提供了一个通过解析癌细胞基因型、表型和TME的组成来破译人类肿瘤类别差异的一般框架。在IDH-A和IDH-O中观察到的共享的胶质谱系和发育层次结构表明所有IDH突变胶质瘤拥有一个共同起源，这阐明了一个关于胶质瘤生成的长期争论的问题。与神经胶质谱系的相似性相反，IDH-A和IDH-O在其TME中差异显著，特别是在众多的小胶质细胞/巨噬细胞中。小胶质细胞和巨噬细胞在不同等级的IDH-A肿瘤之间也不同。该研究工作重新定义了人类IDH突变胶质瘤的细胞组成，为IDH突变胶质瘤提供了一个统一的模型，对于此类疾病的管理和治疗具有重要意义。

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