第9章：抗原识别研究进展 2021-07-26

第9章：抗原识别研究进展 2021-07-26

导读

本章主要关注抗原识别的过程以及参与这一过程的分子，这是理解免疫系统的关键。编码抗原识别分子的基因影响整个适应性免疫系统的功能。前几章描述了各种抗原识别分子的结构：B细胞受体和抗体(免疫球蛋白)、T细胞抗原受体(TCR)和主要组织相容性复合体(MHC)分子。还描述了抗体和TCRs多样性的遗传机制。免疫球蛋白(Igs)和TCRs基因多样性的产生涉及类似的机制，主要是在暴露于抗原之前每个个体的基因片段的体细胞重组，与MHC I类和II类分子的多态性产生机制不同。作为一个整体，人类群体中存在许多替代(等位基因)，但个体承担的数量有限。例如，有六种不同的MHC I类等位基因-人类白细胞抗原(HLA)A、B和C各两个。第三至八章讨论了抗原识别分子的各种三维形状以及它们如何与抗原相互作用。

重要结构特征

免疫球蛋白结构域折叠

正如第四章所讨论的，抗体分子的基本组成部分是由一个约110个氨基酸残基组成的多肽链，折叠后形成反平行的β-折叠片状结构，并通过链内二硫键保持其形状。这种结构域被其他几种分子共享，统称为免疫球蛋白超家族。超家族中的大多数分子都参与免疫系统的识别过程，如Ig、TCR、MHC I和II类分子、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD4和CD8。还请注意，如图9.1所示，免疫球蛋白超家族成员是如何扩展的；使这些分子能够形成配对来连接免疫突触。

Fig 9.1免疫球蛋白(Ig)超家族的代表成员

抗原识别位点

正如前面5至8章学习中，几种类型的抗原识别分子的X射线晶体分析表明，抗体中的抗原结合位点可以有很大不同，而细胞与MHC分子呈现的多肽相互作用的TCR位点往往是一个平面区域(见图7.2)， 至少目前为止已分析的TCR可变区域是这样。MHC I类和II类分子的多肽结合槽是由MHC分子多态结构域的α螺旋区形成的。II类分子的凹槽是开放的，允许较长的多肽(大约9到30个氨基酸残基)“悬挂”在凹槽上，而I类分子的凹槽是封闭的，只允许结合固定大小的多肽(大约8到11个残基)。

对抗原识别分子的分子分析突出了B细胞受体或T细胞受体识别的根本区别：Ig直接与抗原结合，而T细胞受体与MHC分子呈递的多肽抗原相互作用。B细胞受体的配体是单独的抗原，T细胞受体的配体是多肽抗原-MHC分子复合物(见图7.5)。

多样性的产生

地球上已经进化出大量的微生物存在，它们都需要被人体的适应性免疫系统所识别。例如，1000种不同的微生物生活在肠道内，另外200种微生物生活在皮肤上。即使是最简单的生物体也会产生几种不同的抗原，每种抗原都可能包含许多不同的潜在表位(识别位点)。

一些机制已进化到产生各种各样的抗原识别分子--能够与抗原相互作用的完整系统。就MHC而言，MHC分子是多基因和多态的；也就是说，相似基因存在多个拷贝。例如，MHC I类位点HLA-A、HLA-B和HLA-C。在人类群体中，这些位点上也存在大量的等位基因。这就是多态性，即群体中一个位点上存在多个等位基因。MHC的多态多样性是由基因转换机制造成的，并不是Ig和TCR基因所使用的体细胞重组机制造成的。基因转换在免疫系统中并不广泛发生， 这里不再进一步解释。

Ig和TCR基因极其多样。同样，就像MHC等位基因一样--在接触抗原之前就已经存在--Ig和TCR基因在很大程度上先于接触抗原。同样地，酶参与了B和T细胞的基因片段重组：包括RAG-1和RAG-2在内的V(D)J重组酶。这些酶在其他细胞中似乎不起作用。大多数Ig和TCR的多样性是V区基因片段(如D到J，V到DJ，V到J)重组时产生的连接多样性的结果。Table9.1中列出了导致Ig和TCR基因多样性的各种遗传机制。当基因片段重组时，连接多样性是由末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)的插入和添加核苷酸造成的；这显然是造成这种多样性的主要因素(表9.2)。另一点值得强调的是，抗原免疫球蛋白结合位点在接触抗原后有了广泛的“优化”，而TCR在抗原暴露后并没有继续变化(见表9.1)。