神经科学发展史（二）------功能定位学说和神经细胞理论

19世纪，颅相学尚还流行，庸医如占卜术师一般对不同种族的人品头论足。实际上， 颅相学理论通过简单的常识思考便可以被驳回:常常有出了车祸或上了战场的人颅骨受到永 久损伤，从而导致颅骨畸变。但是他们的智力却完好，身体依旧健康有力。但是由于Franz Gall在当时学术界的权威，直到19世纪中叶，颅相学才彻底被新兴理论“Functional Localization”(功能定位学)所取代。而功能定位学最出名的代表非保罗·布罗卡(Paul Broca)莫属。

布罗卡

布罗卡于1849年于巴黎大学医学院毕业，之后便成为了闻名的神经外科医生。

1831 年，在巴黎郊外的俾舍特耳疯人病院内， 来了一位21岁的病患Leborgne。他没有其他任何的疾病，只是不能 说话。在与Leborgne的接触之中，布罗卡医生发现，该年轻人不仅 喉部肌肉和发音器官均健全，并且相当聪明:即使语言能力丧失， 他仍然可以想方设法用各种符号同身边的人进行交流。在Leborgne去世之后，布罗卡当即进 行了尸检，结果发现其大脑左半球的第三个前额沟回有一内伤。他由此开始怀疑左半球的此 位置与语言输出能力相关。凑巧的是，就在当年年末 的时候，布罗卡医生又迎来了一位患者Lelong。Lelong当年84岁，他只会呢喃出五个单词。在他去世 之后，布罗卡发现他大脑损伤的位置竟和Leborgne的 出奇地一致。在进一步翻阅大量资料之后，布罗卡得出结论———“the integrity of the third frontal

convolution (and perhaps the second) seems indispensable to exercise of the faculty of articulate language.”(“左半球前额叶第三或者第二回的完整性似乎对语言输出有着不可推卸的作用”)。“布罗卡氏区”由此诞生。而由于布罗卡氏区受损而失语的病症，称为“布罗卡氏失语 症”。布罗卡氏症的常见症状为可以理解语言的内容，但是却无法输出语言。

布罗卡氏区现在已经为大多数人所熟知了，但是随着神经科学研究技术的不断发展， 科学家们发现，“此布罗卡氏区非彼布罗卡氏区”。也就是说，现在我们大多数人所认同的布 罗卡氏区并非当年布罗卡发现并研究的布罗卡氏区。现代研究发现，在原来认为的布罗卡氏 区受损之后，病人的语言功能只会暂时地受到损伤，在一到两个星期之后，病人的语言功能 便会自行恢复了。因此，我们便有足够的理由怀疑，控制语言输出的位置，不仅仅是布罗卡 所发现的左半球前额叶第三回。在进行足量研究之后，科学家们得出了新的布罗卡氏区。这 个新的医学区域，要比原来布罗卡所发现的更加靠近额极。

布罗卡氏区

在布罗卡之后不久，大致是二十世纪初的样子，又一位功能定位学说的奇才诞生了。 他的名字叫怀尔德·彭菲尔德(Wilder Penfield)。彭菲尔德是普林斯顿大学的高材生，不仅聪慧过人，并且身强体壮，曾任普林斯顿大学橄榄球队的队员和驻校教练。他在毕业后不久 便获得了罗德学者的称号，并且成为了一名闻名的神经外科医生。他的发现莫过于是神经科 学史上最神奇、最令人称道的(因此他也成为了斯坦福大学医学院克里斯·米勒教授的终身崇拜对象)。

一次开颅手术之中，彭菲尔德及他的医学团队用局部麻醉将病患的头盖骨取下，并用 带有弱电流的电探针刺激病患的大脑皮层，以此来治疗顽固性羊癫疯。在这里要注意的是， 人类的脑部结构是不含痛觉神经的，所以用电探 针去刺激时，病患并不会感觉到疼痛。然而令人 没想到的是，这一“毫不相干”的手术，竟成就了 一个对现代神经科学有推动性的重大发现。当彭菲尔德用电探针刺激病患大脑的某一部位时，他发现病患的大腿抽搐了一下。他立刻询问病患，病患却声称自 己并没有想让自己的大腿动弹。彭菲尔德随即将电探针 的位置向下移动了一下，发现病患的腰部跟着抽搐了起 来。同样，病患仍然对自己身体的运动一无所知。彭菲 尔德惊奇地发现，随着电探针不断地下移的过程之中，病患从脚趾到面部的个个部位都开始 不由自主地抽动起来，而病患自己在整个过程中都表示完全不能控制身体的抽动。彭菲尔德接着又将电探针的位置换到大脑的另一块区域上，没想到刚一触碰病患的大脑皮层，病患便表示他感觉有一只手在抚摸他的大腿。然而事实 当然是没有任何人在抚摸他。彭菲尔德如法炮制，将电探针逐渐往下移，病患果然表示“这只手”的 位置在不断地向上移，逐渐地摸遍他的全身。这 一神奇的现象令彭菲尔德开始对功能定位学说感 兴趣:是否他所发现的这两处大脑皮层一处管理 运动，另一处管理感觉呢?根据他的研究，S1(初级感觉皮层)和M1(初级运动皮层)就此被发现。S1和M1的上半部分控制身体的下 肢，而皮层的下半部分则控制身体的上肢;身体的某些部位对电流刺激极其敏感，而其它部 位则相对冷淡，彭菲尔德根据此模型塑造了著名的homunculi (little man)。

彭菲尔德的“homunculi”

最早发现大脑的的塑性(plasticity)的也是彭菲尔德。他提到:“areas quite active at the first operation may be mute at the second, and areas which gave no response may later be easily activated.”(在第一场手术之中十分活跃的部位在第二场手术会处于休眠状态，那些根本无动于衷的区域在之后会变得相当活跃)。他还是最早发现左右半球颞叶作用的科学家。当他用电探针去刺激这部分大脑皮层的时候，病人常常会出现幻觉，睡梦和记忆的混合感。由于彭菲尔德无法将这三样东西分离开来，他便将这三样全部归功于大脑内侧颞叶系统。后来，科学家们证实，大脑颞叶确实是记忆的中心。

有意思的是，就是这样一个对现代神经科学发展做出突出贡献的人却曾多次表明“Brain surgery is a terrible profession”(脑外科手术是一个糟糕的职业)。

十八世纪的科学家们是在细胞神经科学的外围试探，当时的科学家只能了解到神经元 的作用，却无法发现神经元的构造及形状。而到了十九世纪，Theodor Schwann (泰奥多尔·施旺)提出的 Cell Theory(细胞理论)便打开了人们对细胞神经科学探索的大门。

Theodor Schwann 于1810年出生在德国。1829年，18岁的他开始在波恩大学学习医学 和自然科学，在那里他遇到并受到生理学家JohannesMüller的影响。

1804年，Karl Rudolphi和J.H.F. Link成为了第一个证明细胞是彼此独立的并且有自己 的细胞壁。 在这项工作之前，人们认为细胞共用它们的墙壁，流体在它们之间运输的方 式。紧接着，英国植物学家罗伯特·布朗在1833年首次在植物细胞中发现了细胞核。随着越 来越强大的显微镜变得越来越广泛，动物和植物细胞的结构细节被越来越多的科学家所见， 但细胞的基本重要性仍未被发现。1838年，Schwann 学术界的朋友之一，植物学家Matthias Schleiden发表了一篇讨论植物细胞结构和起源的文章。 他提出了第一个对细胞学说的提 议。 他表示相信所有植物细胞都具有共同的结构，并且新的植物细胞从老植物细胞的细胞 核中形成。这让当时年仅27岁的Schwann 十分感兴趣。他相信动物细胞的形成方式也同植物 细胞一样，尽管那是的他并不了解肌肉细胞和神经元的构造。于是他邀请了Schleiden与他一 起研究动物细胞与植物细胞的相似性。然而在他研究外周神经元的时候，他发现了一种围绕 轴突和神经纤维神经元的新型细胞 —— 他发现的细胞现在被称为施万细胞 (Schwann Cell)。1838年，28岁的Schwann将这对细胞学说的重大发现交给了巴黎学院，并且出版了 他一生中非常重要的一本书《Mikroskopische Untersuchungen über die Übereinstimmung in der Struktur und dem Wachstum der Thiere und Pflanzen》(关于动物和植物结构和生长一致性的 微观研究)。书中描述了植物和动物的细胞结构以及成体细胞的发育。 书中提出“所有生物 都是由细胞组成的:所有动物组织都是以与植物相同的方式从基本细胞结构中建立起来 的”。 他还指出，所有动物细胞都含有细胞核，并且他创造了“metabolic”这一词来描述细胞 或组织中发生的化学变化。

Schwann凭借细胞论在科学界获得了巨大的成功，这一理论也迅速地被科学界广泛接 受。然而，这书中存在着一个重大的错误，因为他并没有意识到新的细胞是来自先前存在的细胞。他写道:”有一种无结构的物质，位于已存在的细胞的周围或根部，且细胞是根据某 种特定的规则而形成的“。他称这种无结构的物质为blastema(胚)。

Theodor Schwann 提出的Cell Theory 的5年后，有两位科学家首次成功地通过染色技术 绘制出了神经元。他们被后人誉为神经科学之父并获得了1906诺贝尔生理学和医学奖。他们 就是Camillo Golgi 和 Santiago Ramon y Cajal。

世界上首次证明大脑是由细胞构成是在Golgi 和 Ramon y Cajal 出生的前六年。这是由 一位捷克的解剖学家Johann Purkinje(没错，就是那个心脏中Purkinje fibre的发现者)所发 现。Purkinje用了一种新的仪器将大脑切成非常薄的切片，因此科学家们可以通过显微镜来 观察这些切片。他们试图在低倍镜下画出一些神经元的结构，但他们所画的那些在之后被称 为黑质和丘脑。这是神经科学的开端，但是当时的人们无法从这些结构中推断出神经元的作 用。并且，尽管当时的人们称Purkinje发现的细胞为“Purkinje cells” 但是由于这些细胞和细 菌、红细胞的结构不同，Pukinje发现的有很大可能只是纤维。

那是Golgi和Ramón y Cajal出生的世界，前者是意大利北部的Corteno村，后者是西班 牙北部的Petillade Aragón。那是他们的父亲练习医学和手术并教授解剖学的世界。当年幼的Golgi 早就决定好要投身于医学时，对于年幼的Ramon y Cajal来说艺术和体操才是他的兴趣 所在。(不过也许就是因为他年幼时对艺术的热爱，才能在今后画出那么美丽的神经元吧。)

小脑活树

在Golgi对于精神病学领域逐渐失望之后，他开始研究神经系统的结构与作用。1872年，因为财政困难，Golgi被迫接受了Pio Luogo degli Incurabili的医学主任。在他将这个医院 的小厨房变成一个临时实验室后，他没日没夜地研究新的染液和染色技术并用来显示各种生 物组织，尤其是神经组织。最终在无数次失败后，他发现当神经组织暴露在重铬酸钾 (K2Cr2O7)中后，将其浸润在硝酸银中时会产生银铬酸盐(Ag2CrO4)的沉淀。这种沉淀 在黄色背景下显示出了神经组织的结构。在显微镜下，这显示出看起来像Purkinje所见的神 经纤维，但它们更加突出。后来这个染色技术被命名为“Golgi Stain”。

Ramon y Cajal 在早期其实并没有研究关于神经科学领域，他主要研究的是肌肉解剖， 微观生物学和感染学。然而当他深入研究肌肉组织后，他逐渐专注于组织学。在19世纪后 期，显微镜技术变得越来越成熟，科学家们开始发现各种动物身体里的组织和结构。为了更全面地了解各种动物体内器官系统，Ramon y Cajal 和 Golgi两人联手一起开始了研究，并最 终研究到了神经组织。在当时，科学研究有一个很大的难题就是无法通过相机来记录成果。 但对于Golgi 和 Ramon y Cajal来说这似乎并不是个难题，毕竟两个人都是身怀绝技的。他们 想到通过绘画来记录他们的成果。(虽然说他们的手稿在现在看来并不准确，因为神经元不 可能那么稀疏，但是对于当时的科学家来说，这是一个重大的发现了。) 在之后的六年时间里，Ramón y Cajal发现了一个重大发现:大脑本身是由单个细胞组成的。 他一直在倡导，称为神经元学说。 这一学说在今天似乎不言而喻，但在19世纪80年代后期 并没有那么清楚，事实上，Golgi 提倡完全不同的东西，称为网状理论。 它是神经元学说的 替代品，并表明Golgi，Ramón y Cajal尔以及其他重复实验的人所看到的纤维是连续电网或 网状网的一部分。显然这两个理论中只有一个是对的，而对于当今的神经科学来说，更加正 确的是神经元学说。

到了20世纪初，大脑的细胞结构变得相当清晰，两位科学家都获得了诺贝尔生理学和 医学奖。 他们在1906年因其阐明神经系统结构的工作而获得了共享奖。 揭示的结构包括神 经组织内的特定特征，但也包括该组织的细胞性质，Golgi 甚至在他的诺贝尔奖接受演讲中 继续拒绝这一观点 (神经元学说)。 但是无论高尔基是否同意，神经组织由细胞组成的启 示很可能主要是因为他发明的染色法和Ramón y Cajal改良过的染色法。