2022-04-11人类挑战试验的简史

两个多世纪以来，科学家们一直在故意让患者感染危险的疾病，以便了解更多信息或知识

医生在希波克拉底誓言中承诺让他们的病人不受伤害，所以故意让人们暴露于致命疾病似乎与职业承诺背道而驰。但通过人类挑战研究，他们确实做到了这一点。在挑战性研究中，医疗专业人员有意使患者暴露于疾病中，以便他们可以研究患者的症状和免疫系统反应。这类研究还可以帮助医生发现哪些疫苗可以预防这种疾病。在历史上，在这样的实验中，个别患者的健康，通常是自愿的，但有时是为了医学知识和未来的治疗而牺牲的，有时则是被欺骗、被牺牲。

研究人员正在计划进行新的人体挑战试验，因为开发新冠肺炎疫苗的竞赛正在全面展开，辉瑞的疫苗已在几个国家获得授权，而Moderna也紧随其后。但是大流行不会仅仅因来自这两个药物突破而结束。为了充分控制Covid-19的传播，可能需要采取许多治疗方法和疫苗，才能为数十亿人接种疫苗。一些专家说，测试这些第二代疫苗的最快方法是通过人体挑战试验。英国伦敦帝国理工学院计划最早于明年1月开始与Covid-19相关的人类挑战研究（注意：英国也是第一个政府实施“群体免疫”的国家）。在研究期间，科学家将故意让多达100名年轻健康的志愿者感染导致冠状病毒-19的冠状病毒，希望加快新疫苗的寻找。

1796年，英国内科专家Edward Jenner给8岁的James Phipps接种了牛痘，牛痘病毒是一种与天花病毒相关但毒性远小于天花的病毒，随后Edward Jenner将James Phipps暴露在天花病毒下，证明接种牛痘可以防止天花感染[4]。虽然在现在的标准下Edward Jenner的做法可能被认为是不道德的，但他的人体挑战试验催生了疫苗学领域，促使了能够根除天花的疫苗出现[5]。

19世纪末，在探究黄热病传染源的试验中，研究者让蚊子叮咬黄热病患者，几天后再让蚊子叮咬一名没有免疫力的个体。在早期尝试用这种方法感染11名非免疫志愿者的过程中，有9名志愿者没有感染，但有2名志愿者得了黄热病[6]。

20世纪40年代，美国和英国首次系统地使用人类挑战试验研究了病毒性肝炎[7-10]、疟疾[11-12]、普通感冒[13-14]等疾病，对疾病临床病程和实验室特征有了深入了解，从而确定控制每种疾病传播的策略，并阐明自然免疫的情况，这是一系列具有里程碑意义的研究。

在疫苗开发方面，人体挑战试验曾被应用于霍乱、疟疾、登革热、伤寒等疫苗的评估，寨卡病毒早期研究及其疫苗评估都有考虑人体挑战试验的方法。

美国开展了一项关于口服霍乱活疫苗疫苗效力的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，因为O血型的人更容易患上更严重的霍乱腹泻，所以85名年龄18~40岁的志愿者以随机、双盲方式分为了4组（O血型接受疫苗、O血型接受安慰剂、非O血型接受疫苗、非O血型接受安慰剂），然后接触了野生型埃尔托生物型霍乱弧菌（Inaba血清型），人体挑战试验结果发现23名接受安慰剂的志愿者中有9名（39%）和28名疫苗接种者中有1名（4%）患上了中度或重度霍乱，证实了这种疫苗可以成为预防旅行者感染霍乱的安全有效工具[15]。2016年经美国食品药物管理局（FDA）批准上市的霍乱疫苗也是采用人体挑战研究方法开发的[16]。

在过去的几十年里，控制疟疾感染的人类挑战性研究已经招募了大约2 000名参与者，没有发生严重的不良事件或住院治疗[17-18]。为了评估新型重组疟疾疫苗（GMZ2）的效力，研究者对50名健康成年男性志愿者使用了标准化的控制人类疟疾感染（CHMI）方法进行了一项随机、对照、双盲、单中心、Ⅰ期试验，结果证实了该疫苗具有良好的耐受性和免疫原性，也说明了人类挑战试验可以成为在非洲验证疟疾疫苗的有效新工具，目前该疫苗已获得欧洲药物管理局的批准[19]。另一项疟疾疫苗的Ⅱ期试验中，55名成年人随机分为两组，分别在0、1、2个月时接种1剂疟疾Ad35.CS.01疫苗和2剂疟疾RTS，S/AS01疫苗（ARR组）或3剂RTS，S/AS01疫苗（RRR组），通过5种疟原虫的叮咬来进行CHMI试验，25名ARR组接种者中有14例（56.0%）发生了疟疾，21名RRR组接种者中有10例（47.6%）发生了疟疾，12名对照者全部（100%）发生了疟疾[20]。目前这款疟疾疫苗（RTS，S/AS01）正在非洲3个国家部署[21]。

2013年6月，研究者使用减毒的登革病毒感染了接种登革热疫苗（TV003）和接种安慰剂的志愿者[22]。接种疫苗的21名志愿者都得到了保护，均未出现病毒血症或任何其他感染迹象，而接种安慰剂的20名志愿者均出现病毒血症，16人（80%）出现轻度皮疹，4人（20%）在病毒感染后白细胞计数暂时下降[23]。

2015-2016年，112名18~60岁志愿者被纳入伤寒疫苗的单中心、随机对照、Ⅱb期研究，参与者被随机分配（1∶1∶1）接受单一剂量两种伤寒疫苗组和对照组，接种后约1个月参与者接受口服野生型菌株S型伤寒沙门菌，两个伤寒疫苗组中分别有35%（13/37）和37%（13/35）的接种者被诊断为伤寒感染，对照组31名参与者中有24例（77%）被诊断为伤寒感染，当使用严格控制的伤寒感染模型进行评估时，两种伤寒疫苗均可显著减少伤寒病例[24]。

2015年，寨卡病毒成为巴西等国的重大公共卫生威胁。WHO于2016年11月宣布进入寨卡病毒紧急状态，表明寨卡病毒在未来几年很可能是一个持续的公共卫生威胁[25]。2016年，研究人员提议进行人体挑战试验，让健康志愿者有意接触寨卡病毒，为进一步了解寨卡病毒感染的早期阶段并检测疫苗是否能预防寨卡病毒感染提供证据[26]。经过广泛的审议后，2017年2月伦理专家小组发布了一个初步的伦理框架，现有条件下排除了进行寨卡病毒人体挑战试验的可能性[27]。