2022-02-23

Frontiers in Oncology | 溶质载体蛋白阻止癌细胞扩散

原创 图灵基因 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

为什么有些癌症患者会发生转移，而有些则不会，目前尚不清楚。由奥地利科学技术研究所（ISTA）的Daria Siekhaus博士领导的研究人员目前正在帮助人们更好地了解某些类型癌症的发病过程。他们的研究发现，一种叫做MFSD1的溶质载体蛋白可以阻止癌细胞迁移，从而抑制转移扩散。

科学家们在荷瘤小鼠身上进行的实验表明，MFSD1的缺失会导致更高水平的转移，而对不同肿瘤类型患者的数据分析发现，MFSD1表达的下调发生在肿瘤发生的早期阶段，更高的MFSD1表达水平与更好的癌症患者预后相关。

Siekhaus及其同事在《Frontiers in Oncology》上报告了他们的研究结果，他们承认，尽管还需要进一步的研究，但他们的研究结果表明，“能够增强MFSD1活性或其表达的药物可能因此有助于抑制某些肿瘤的进展。”该团队在一篇题为“The solute carrier MFSD1 decreases β1 integrin’s activation status and thus tumor metastasis”的论文中描述了他们的发现。

作者写道，溶质载体（SLC）是第二大类完整膜蛋白。由456个已知基因编码的SLC数量仅次于G蛋白偶联受体。研究人员继续说，溶质载体有效地运输各种不同的分子，如糖、神经递质、维生素、核苷和氨基酸，对维持哺乳动物细胞、组织和器官的内环境平衡至关重要。然而，他们表示，“已知大约100个SLC基因在突变后会导致孟德尔疾病，而更多的基因有望在多基因疾病中发挥作用。”目前，药物靶向的SLC蛋白有19种，超过30%的溶质载体仍然是孤儿，其生理基质和功能尚不清楚。

Siekhaus和同事们仔细研究了一种名为MFSD1的SLC蛋白的作用，该蛋白是他们之前确定的影响果蝇细胞迁移的蛋白质的哺乳动物亲属。来自Siekhaus小组的第一作者Marko Roblek博士创造了缺乏MFSD1蛋白的小鼠癌细胞。实验表明，在没有这种蛋白质的情况下，细胞的移动速度要快得多，这表明MFSD1可以阻止细胞移动。“在我们测试的三种肿瘤细胞系中，MFSD1抑制了迁移。”该团队指出。与苏黎世大学的合作者一起，ISTA团队还在患有乳腺癌、结肠癌和皮肤癌的活体小鼠身上测试了他们的理论。结果证实：“在缺乏MFSD1的情况下，转移率显著增加。”Siekhaus指出。

“我们想知道为什么较低的MFSD1水平除了让它们更自由地移动之外，对肿瘤有益。”Roblek补充道，“例如，当癌细胞在血液中传播时，它们会经历很多机械应力。”因此，为了研究压力的影响，研究人员对表达MFSD1的癌细胞和缺乏该蛋白的癌细胞进行了压力测试。Roblek用一个小橡胶刮刀，试图把细胞从培养皿的表面刮下来。

虽然含有MFSD1的癌细胞在机械压力下迅速死亡，但没有这种蛋白质的癌细胞往往保持完整。研究小组得出结论，如果没有这种蛋白质，某些肿瘤细胞可能更容易进入血液并找到通往身体其他部位的途径。在另一项实验中，研究人员测试了癌细胞对营养饥饿的抵抗力，得出了类似的结果。同样，缺乏MFSD1的细胞存活的时间更长。

该团队的研究表明，细胞对饥饿和机械压力的反应都与MFSD1有关，这与蛋白质如何影响位于细胞表面的特定整合素受体有关。这种整合素确保细胞相互粘附，并粘附在细胞外基质上。在一个恒定的循环中，细胞产生受体，将其运输到细胞表面并返回细胞内部。因此，如果一个肿瘤细胞缺乏MFSD1，它就无法回收一种称为β1整合素的整合素。Siekhaus说：“结果是，细胞与周围组织以及彼此之间的粘附性降低，这使得它们更容易迁移。”正如作者总结的那样，“在这里，我们发现了一种由MFSD1调节的细胞生物学功能，即利用小鼠结肠癌细胞系从内溶酶体系统中回收β1整合素。我们表明，这种能力是MFSD1调节迁移的基础。”

该团队的研究结果得到了来自奥地利St. Pölten大学医院的Rita Seeböck博士进行的患者数据分析结果的支持。数据显示MFSD1水平与患者预后之间存在相关性。作者指出，“MFSD1表达水平与肺、乳腺和胃肿瘤患者的生存率相关，而MFSD1表达下调发生在结肠肿瘤发生的早期事件中。”

Roblek评论道：“我们已经看到，患有特定形式的乳腺癌、胃癌和肺癌的患者，其MFSD1水平较低，其预后较差。高水平的MFSD1似乎具有保护作用，它的作用类似于肿瘤转移的抑制剂。”

作为优化患者治疗的一部分，医生们正在分析某些基因的表达。研究人员认为，寻找编码蛋白MFSD1的基因也可能有用。“如果这个标志物变得更加成熟，医生可以用它来帮助分类癌症的侵袭性，并决定不同的治疗方案。”Siekhaus建议道。长期目标是检查MFSD1是否可能代表治疗靶点。“在未来的研究中，我们还旨在揭示MFSD1的分子功能，帮助开发可能对治疗干预有用的药物。”该团队在他们的论文中总结道。