今天给大家分享一个有意思的文章，跟喝酒有关。近日，美国国立卫生研究院Falk W. Lohoff教授团队发表在《MOLECULAR PSYCHIATRY》上发表重磅大样本人群队列研究，两样本孟德尔随机化对78万人数据的研究证实，教育程度影响饮酒行为和酒精依赖风险，教育程度越高，每日饮酒量和蒸馏酒摄入量都较低，同时，研究发现，高教育程度人群酒精摄入频率升高，白葡萄酒和红葡萄酒的摄入量增加。
这到底是怎么回事，接下来让我们一起看看这个研究。
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首先，本文对于非科研人员相当友好，也就是说我会尽可能用简单语句解释这个研究以及研究背后的原理，耐心看下去，下次你在酒桌（为什么是酒桌，因为本文关于喝酒）上还多了一个引人注目话题的点。
这就要从孟德尔随机化讲起，读过初中生物的朋友们都知道，孟德尔种豆子的故事，也就是他发现了性状分离与基因相关，并且具有遗传性。那么，这个理论到底有多重要呢？真的十分重要，这是敲开遗传世界的大门的第一块“砖”（肯定是玉了）。而后，也就是解释了，你为什么像你爸妈，你为什么会有遗传疾病，你为什么有这样的社会表现等等，别慌，继续看。
GWAS的研究现在很普及了，只要有足够的样本和经费，上来就是全基因组测序，然后关联一堆你感兴趣的疾病和事情，有的研究就很有意思了，比如阿尔兹海默症，孤独症，二型糖尿病等等，还有一些人，研究饮食偏好，社会性特点比如喜欢学数学的人，什么基因组特征，成功的人，是不是基因注定的等等。这种揭开人类奥秘的话题，我说一晚上也说不完，这里就不展开了。那么，这么多关联背后，是不是可以找到因果呢？
“孟德尔随机化”就登场了。
早在1986年，Katan首次提出孟德尔随机化（MR缩写）的遗传思想：由于配子形成时，遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，如果基因型决定表型，基因型通过表型而与疾病发生关联，因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。但可惜的是，这个方法先被经济金融学领域应用了。但是科学家毕竟是对问题理解透彻，返回来在生物领域，由于基因与疾病结局的关联不会受到出生后的环境、社会经济地位、行为因素等常见混杂因素的干扰，且因果时序合理，因此基因作为工具变量进行疾病关联研究已经成为近年来流行病学研究的热点。并且目前MR已经发展出很多种算法，这里只简要介绍本文中用到的“两样本MR”。
MR提到一个关键概念，就是“工具”。可不要小瞧了这个工具，它来源于暴露（也就是用到的基因），并与结局（疾病或社会行为）无关还与混杂因素无关。这样工具在基因里，也就是SNP了,它可以用来证明暴露和结局的因果关系。
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基本概念解释完，来看一下文章。
问：为什么研究喝酒？
答：因为引发社会暴力不算，喝酒得病还致命啊，心血管疾病，急性中毒，癌症
问：那关注什么？
答：年龄，性别，种族，民族，教育程度，喝酒频率，饮酒量，喝酒模式等等
问：教育程度？
答：还真是
整体方法如下图所示：
图一，主要分析概述
目前受教育程度（EA）已经被列入引发健康差异和死亡率的重要因素，并且近些年人群队列研究发现，EA可能影响饮酒模式、饮料偏好和酒精相关暴露比如，EA越高的人，高风险饮酒报告记录越少， 而受教育年限短的人则该报告记录更高。并且还有研究发现，EA与吸烟和冠心病之间存在负相关。
本文研究人员选取欧洲血统的人群作为研究样本，用到了74个对EA研究的GWAS显著SNPs， EA定义为受教育年限，平均14.33年（SD=3.61年）。去除LD后，剩余53个独立SNP作为Two sample MR分析。
问：收入肯定也会影响选什么酒啊？
答：别急，研究人员都想到了，往下看
对于酒精的衡量有以下几个指标：酒精摄入次数，平均每周酒精增加量，平均每周果酒摄入量，平均每周红酒摄入量，平均每周白葡萄酒（香槟）摄入量，平均每周增加一杯葡萄酒摄入量。
统计分析这里用到连锁不平衡评分回归估计了EA与酒精消费和依赖之间的SNP遗传力以及交叉性状遗传相关性(LDSR)，过滤掉次要等位基因频率(MAF)高于5%的hapap3 SNPs，并去除插入和缺失、结构变异、链不明确和不匹配的SNPs，以及主要组织相容性复杂区域内的SNPs。使用inverse-variance weighted (IVW) MR, MR Egger, weighted median, 和weighted mode MR评估两样本MR计算的有效性和准确性。MR Egger 和Cochran heterogeneity test进行异质性评估。MR pleiotropy residual sum and outlier (MR-PRESSO) global test消除水平多效性。
图二，提高教育程度(EA)的遗传变异对酒精使用的影响
EA增加，每周饮酒量（不同类型的酒之和）没有显著相关性(ßIVW = 0.031,95% CI, −0.015 - 0.076, PIVW = 0.189)。但是平均每周香槟和白葡萄酒摄入量增加相关(ßIVW = −0.148, 95% CI, −0.188 - −0.107, PIVW =6.24 × 10−13) 以及平均每周强化葡萄酒增加(ßIVW =−0.178, 95% CI, −0.217 - −0.140, PIVW = 5.58 × 10−20)红酒摄入量增加(ßIVW = 0.204, 95% CI,0.161–0.248, PIVW = 6.67 × 10−20)
EA增加，饮酒频率增加(ßIVW=0.331,95% CI, 0.267–0.396, PIVW = 4.62 × 10−24)同时发现进餐时饮酒频率增加(ßIVW = 0.174, 95% CI,0.141–0.208, PIVW = 1.63 × 10−24)。
并且研究还发现，酒精摄入量和收入没有显著因果关联。
而在性别研究中发现，不同性别的人，对饮料选择是不同的，女性更喜欢葡萄酒，然后是啤酒和烈酒，男性更喜欢啤酒，然后是烈酒，最后是葡萄酒。EA增加，对于女性每周平均酒精摄入量减少更明显(female: ßIVW=−0.218, 95% CI, −0.286 - −0.150,PIVW=2.95 × 10−10; male: ßIVW=−0.084, 95% CI, −0.146- −0.022, PIVW=7.65 × 10−3)。而EA增加。男性对于果酒摄入量影响增加更多(female: ßIVW=−0.115, 95% CI, −0.165 - −0.065, PIVW=5.91 × 10−6; male: ßIVW=−0.246, 95% CI,−0.321 - −0.170, PIVW=1.75 × 10−10)而对于白葡萄酒和香槟，在性别之间没有显著的差异。
对于酒精依赖性研究发现，EA每增加3.6年，酒精依赖性降低近50% (odds ratio (OR)IVW =0.508, 95% CI, 0.315–0.819, PIVW = 5.52 × 10−3)。同时家庭收入依然没有影响酒精依赖性。
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对于饮酒这个行为的量化很重要，同样是饮酒，但是EA对于饮酒行为还是有不同方面的影响。文章表述了EA与欧洲个体的酒精消费行为和酒精依赖风险存在因果关系，更具体地说，EA越高，狂饮、每次摄入的酒精量、因饮酒导致的记忆丧失频率、摄入蒸酒和AD风险就越低。多接受3.61年的教育就能降低罹患酒精依赖率为50%风险。
总体来看，文章针对欧洲样本进行两样本孟德尔随机化，试图找到饮酒模式和程度的因果关系，确实找到了。但是这里还有两个问题值得注意，一是，样本来源，欧洲样本，也就是说本身啤酒会是他们的首选饮料（生活习惯上讲），另外就是样本群体来自UKbiobank，本身具有良好的素质群体。所以至于推广性，也希望未来能有我们亚洲人的数据来支持。