引言
在全球范围内，结直肠癌发病率位居第三位，死亡率位居第二位。
在我国，结直肠癌发病率已跃升至第二位，死亡率位居第五位。
自1960年代至今，5-FU（5-氟尿嘧啶）联合奥沙利铂或伊利替康的化疗方案，一直是转移性结直肠癌治疗的基石。
近些年，抑制血管新生的药物（如抗VEGF单抗，贝伐珠单抗），抗EGFR单抗（如西妥昔单抗），逐渐获批与化疗联合，用于转移性结直肠的一线和二线治疗。
此外，三氟尿苷/替吡拉西（TAS-102）、瑞格菲尼、呋奎替尼用于三线治疗和挽救治疗。
如何根据结直肠癌的分子生物学特征、肿瘤位置、既往治疗、患者状态等因素进行精准治疗，对转移性结直肠癌的治疗至关重要。
下面，我们一起来了解一下结直肠癌如何精准治疗，使患者获益最大化。
01 手术治疗
对于发生肝转移或肺转移的结直肠癌患者，经外科评估后，如果可以手术切除，进行手术切除。
对于潜在可手术切除的转移性结直肠癌患者，进行转化治疗（conversion therapy）后，约40%的患者可以进行手术。然而，手术后仍有75%的复发率。
转化治疗没有明确的标准治疗方案，通常是：
A. 对于RAS 基因野生型患者，双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR抗体（西妥昔单抗）。
B. 对于RAS基因突变和右半结肠癌患者，双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。
02 一线治疗
大多数转移性结直肠癌的标准一线治疗方案，是两种不同组合的双药化疗：
A. 氟嘧啶（5-FU/亚叶酸）+ 伊立替康，即FOLFIRI组合
FOLF代表5-FU/亚叶酸，IRI代表伊立替康
B. 5-FU/亚叶酸或卡培他滨 + 奥沙利铂，即FOLFOX或CapOX
Cap代表卡培他滨，OX代表奥沙利铂
两种化疗的疗效相当，只是不良反应有所不同。联合伊利替康的化疗组合胃肠道不良反应发生率更高，而联合奥沙利铂的化疗组合易导致严重的周围神经病变。
卡培他滨是5-FU的前药（pro-drug），可以取代5-FU/亚叶酸与奥沙利铂联用，但通常不与伊利替康联用，因为联用后者的毒性反应比FOLFIRI更大。
化疗3药联用，比如 FOLFOXIRI，可能比2药联用疗效更好，但副作用也更大。适用于没有严重合并疾病，或急需缩小肿瘤体积的患者。
在转移性结直肠癌的一线治疗中，为了更进一步增强疗效，化疗常与EGFR单抗，如西妥昔单抗，或VEGF单抗，如贝伐单抗，联合治疗。
EGFR单抗用于RAS 基因和BRAF基因均为野生型的左半结肠癌患者，方案为：化疗双联（FOLFOX/FOLFIRI）+ EGFR单抗（西妥昔单抗）。
EGFR单抗仅用于RAS和BRAF野生型患者的原因，是突变会导致EGFR-RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活，导致EGFR单抗不再具备抑制作用。
VEGF单抗没有生物标志物作为用药指导，通常用于RAS基因突变患者，方案为：双联或三联化疗（FOLFOXIRI）+VEGF单抗（贝伐单抗）。
另外，病变的发生位置对治疗方案的选择也有影响。
位于右半结肠（盲肠、升结肠和横结肠）的结直肠癌通常具有特定的组织学和分子特征：低分化、高粘蛋白表达、BRAF突变和MSI，总体预后相对较差。
由于EGFR单抗对右半结肠癌患者未显示获益，无论是否伴RAS突变，右半结肠癌患者的一线治疗不联合使用EGFR单抗，而是使用VEGF单抗。
03 维持治疗
如表1所示，在一线诱导治疗后，由于化疗毒性较大，对治疗有反应但不能进行切除的患者，通常在4-6个月内转为维持治疗。
与停药相比，5-FU联合贝伐单抗的维持治疗，患者能够获得PFS（无进展生存）获益。
04 二线治疗
一线治疗疾病进展后，大部分患者不得不接受二线治疗，以延长生存期。
二线治疗方案的选择，取决于病人和疾病情况，以及一线治疗的方案。
从一线治疗，到二线治疗，化疗药转换的原则：
A. 一线接受伊立替康+5-FU，二线改用奥沙利铂+氟嘧啶类药物。
B. 一线接受奥沙利铂+氟嘧啶类药物，二线改用伊立替康+5-FU。
关于单抗治疗，一线接受过EGFR单抗治疗的患者，通常在二线转为抗血管生成药物---贝伐单抗。
在一线治疗中使用贝伐单抗，二线治疗更换化疗方案后，仍可以继续与贝伐单抗联用。
对于RAS野生型的患者，二线治疗中应用抗EGFR单抗单药或与化疗联合都有治疗作用。然而，如果一线已经使用EGFR单抗，二线治疗不建议继续使用，而是改用贝伐单抗。
另外，与一线治疗的建议一致，右半结肠癌患者在二线治疗不建议使用抗EGFR单抗进行治疗。
05 三线和四线治疗
二线进展后的三线和四线治疗，主要包括核苷类药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）、多酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和呋奎替尼。
有临床研究显示，TAS-102与贝伐单抗联合使患者获益，因此也可以考虑在后线治疗中二者联用。
06 免疫治疗
在化疗和靶向治疗之外，免疫治疗已经成为转移性结直肠癌治疗的第三个重要选择。
约5%的转移性结直肠癌患者携带MSI-H/dMMR的患者。这部分患者可以选择PD-1单抗治疗。
研究显示，PD-1单抗帕博丽珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的治疗反应率（ORR）分别达到40%和31%。
当CTLA-4单抗（伊匹木单抗，尚未在中国获批上市）与纳武单抗联用，疗效进一步改善，治疗反应率（ORR）达到55%，疾病控制率（DCR）80%，12个月生存率85%。
基于以上数据，FDA已批准CTLA-4单抗联合PD-1单抗用于携带MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线和后线治疗。
对于大部分（95%）不携带MSI-H/dMMR的患者，仅仅使用免疫检查点抑制剂的疗效不显著。对这部分患者，不少临床研究正在尝试免疫检查点抑制剂与其他药物的联合治疗。
不同的联合方式如下图：
07 EGF/MAPK通路小分子抑制剂
结直肠癌EGF/MAPK通路分子发生突变很常见。最常见的突变分子是KRAS、NRAS和BRAF。
EGF（表皮生长因子）的受体包括EGFR 1-4，也称为HER 1-4或ERBB 1-4。HER 1即为EGFR。
EGR与受体（如HER1和HER2）结合后，激活RAS蛋白（转变为RAS-GTP活化形式），进一步激活下游的MAPK通路信号分子，比如RAF、PI3K和其他效应分子。
下图是针对MAPK信号通路突变的单抗药物和小分子药物。
下图中的一部分药物，如ADC药物（T-DXd和T-DM1）、MEK抑制剂（Binimetinib和Trametinib）、PI3K抑制剂（Alpelisib）等尚未获批用于晚期结直肠癌的治疗，目前处于临床试验阶段，或理论上对晚期结直肠癌有潜在治疗作用。
（1）靶向HER2过表达的治疗
据报道，HER2过度表达的频率在乳腺癌中为20-25%，在胃食管腺癌中为10-15%，但只存在于约3-5%的结直肠癌患者。
在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态检测。
靶向HER2（ERBB2）的单抗和小分子药物对于乳腺癌和胃癌已经是标准治疗的一部分。目前正在逐渐扩展至结直肠癌的治疗。
RAS野生型-HER2过度表达的结直肠癌患者预后不良，且对EGFR抗体治疗有耐药性。这就为靶向HER2过表达结直肠癌的治疗提出了必要性。
一项II期临床试验，探索了曲妥珠单抗（Trastuzumab，靶向HER2的单抗）联合拉帕替尼（lapatinib，小分子HER2抑制剂），对标准治疗（包括西妥昔单抗）耐药结直肠癌患者的疗效。HER2激活（扩增、过表达、激活性突变）亚组患者的治疗反应率（ORR）达到38%，无进展生存期（PFS）5.6个月。说明针对HER2激活的靶向治疗能使患者临床获益。
目前，靶向HER2过表达的ADC（antibody-drug conjugate，抗体偶联药物）药物，如图2中的T-DXd和T-DM1，也初步显示能使结直肠癌患者获益。
因此，靶向HER2治疗，对标准治疗无效的RAS野生型结直肠癌是一种可行的治疗选择。
（2）靶向BRAF突变的治疗
BRAF突变发生在5-10%结直肠癌，主要是V600E型。
BRAF V600E突变结直肠癌的典型特征是：右结直肠癌、肿瘤分化不良、腹膜转移和DNA高甲基化和微卫星不稳定（MSI）。
由于BRAF V600E突变结直肠癌的治疗反应性差，且预后不良，一线治疗通常采用3药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐单抗。
在二线治疗，BRAF V600E突变常与MSI-H并存。如果检测到存在MSI-H，优先使用免疫检查点抑制剂进行治疗。
对于无MSI-H的BRAF-V600E突变患者，欧盟药监局批准康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗作为二线治疗方案。
（3）其他突变抑制剂
NTRK基因融合在结直肠癌非常罕见，发生率约为0.35%。
对于一线和二线标准治疗后进展，经检测发现NTRK基因融合突变的患者，可以使用靶向NTRK的拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（ entrectinib）进行治疗。
RAS突变和TP53突变虽然在结直肠癌更常见，但由于二者分子结构和功能特性的特殊性，开发抑制剂药物难度很大。
目前有两种针对KRAS G12 C突变的抑制剂：Sotorasib和Adagrasib，早期临床试验显示对晚期结直肠癌的治疗反应率（ORR）分别为7.1%和22%。
总结
近年来，转移性结直肠癌的治疗有了很大的改善。
采用最新化疗和靶向治疗方案进行转化治疗，一部分转移性结直肠癌患者获得手术切除转移灶的机会，甚至被治愈。
对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者，根据基因突变（RAS/RAF/MSI）类型和临床特征（病灶处于右半结肠还是左半结肠，以及患者身体状况）选择不同的治疗方案，明显优化了治疗效果。
对生物标记物，如dMMR/MSI-H、HER2扩增、BRAF V600E突变和NTRK 融合，进行检测，进一步使患者获得精准治疗的机会，从相应的免疫治疗或靶向治疗中获益（表2）。
然而，转移性结直肠癌的精准治疗还有很大的提升空间，还需要开发出更多的生物标记物和对应的精准治疗药物。
参考文献
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[4] CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020