Gynecological Endocrinology 妇科内分泌素。 2020年12月21日； 1-9 doi：10.1080 / 09513590.2020.1843619。 在线印刷。
α硫辛酸在女性和男性不育中的作用：系统评价
Chiara Di Tucci 1个， 朱利亚·加拉蒂（Giulia Galati） 1个， 朱利亚·马蒂（Giulia Mattei） 1个， 瓦伦蒂娜·波南尼（Valentina Bonanni） 1个， 奥里亚纳·卡普里（Oriana Capri） 1个， 伦佐·达梅里奥（Renzo D'Amelio） 1个， 鲁多维科·穆齐（Ludovico Muzii） 1个， 皮埃路易吉·本尼迪蒂·潘尼奇（Pierluigi Benedetti Panici） 1个
PMID： 33345661 DOI： 10.1080 / 09513590.2020.1843619
摘要
目的： 不孕症是一种越来越常见的健康状况，可能取决于女性或男性因素。活性氧（ROS）与保护性抗氧化剂之间平衡的破坏导致氧化应激（OS），影响男性和女性的生殖寿命。在这篇综述中，我们检查了目前使用的口服补品中的硫辛酸（ALA）在女性和男性不育的背景下是否具有循证的有益作用。
方法： 我们使用PubMed数据库从英语文献中进行了以下关键词的搜索：“女性不育”，“男性不育”，“精液”，“精子”，“次生男人”，“α-硫辛酸”，“ α硫辛酸”，“类脂酸”，“子宫内膜异位症”，“慢性盆腔痛”，“卵泡液”和“卵母细胞”。我们纳入了临床试验，多中心研究和评价。自动和手动排除重复项后发现的参考文献总数为180。在初筛和二次筛查后，选择了28篇文章。
结果： 现有文献证明了ALA在从卵母细胞成熟（MII中卵母细胞的0.87±0.9％vs 0.81±3.9％；p <.05）到受精，胚胎发育（57.7％vs 75.7％1级）的多个过程中的积极作用。胚胎；p <.05）和生殖结局。它在不育的女性和男性中的常规给药可减少子宫内膜异位症的骨盆疼痛（p <.05），调节月经量和代谢紊乱（p <.01）并改善精子质量（p <.001）。
结论： ALA代表夫妇不育领域中有希望的新分子。为了增强其在临床实践中的使用，需要更多的临床研究。
关键字： α硫辛酸；子宫内膜异位; 不孕症 男性因素 多囊卵巢综合征。
1. 介绍
不孕被定义为12个月后有针对性的无保护措施的性交后不能受孕。不孕是一个持续和日益严重的问题，这与妇女平均预期寿命的增加和在老年生育孩子的愿望有关，当卵巢储备减少。在20-70%的病例中，不孕可能取决于女性因素。与女性不孕症有关的原因有几个:排卵、内分泌紊乱、输卵管因素、子宫病理和子宫内膜异位症。据估计，50%的不孕症是由男性因素引起的，而40%的不孕症是由男性因素和女性因素引起的。
氧化应激(Oxidative stress, OS)是不孕不育发病机制中最重要的原因之一，女性生殖过程中活性氧(reactive oxygen species, ROS)和抗氧化剂之间存在微妙的平衡，维持氧化还原稳态[3]。
当ROS产生和抗氧化防御之间的平衡被破坏时，OS就发生了，这可能是由于不充分的抗氧化保护或过多的ROS产生。越来越多的证据表明，在辅助生殖技术(ARTs)中，骨肉瘤损害配子和胚胎发育。
在文献中，有几项研究是关于补充抗氧化剂在改善不孕症患者的卵母细胞和精子性能，以提高自然怀孕率或在体外受精(IVF)期间。在目前使用的补充剂中，抗氧化剂如α硫辛酸(ALA)可能在治疗寻求怀孕的患者中发挥关键作用。这篇综述的目的是强调在女性和男性不育的背景下ALA的作用。
2. 方法
在PubMed数据库中进行了从2001年到2020年5月的文献检索。应用搜索标题包括以下词的组合:“阿尔法硫辛酸”、“慢性盆腔疼痛”、“子宫内膜异位症”、“女性不孕症”、“卵泡液”、“硫辛酸”、“男性不孕症”、“卵母细胞”、“精液”、“精子”和“生殖能力低下的男性”。自动和手动排除重复项后发现的引用总数为180. 经过初筛和二次筛选，共筛选出28篇文章。
这项研究仅限于用英文发表的临床研究。对标题和摘要进行筛选，以确定相关文章。查阅参考文献及相关文章。纳入观察性研究(如队列研究或病例对照研究)、随机对照试验、前瞻性临床试验和病例报告。对于同一数据集的多个出版物，只包括最相关的研究。动物模型研究、作用机制的体外研究、生化研究和药理学研究只有在具有科学相关性时才包括在内。未以英文印刷的研究报告被排除在外。
3.结果
3.1。硫辛酸:卵泡液、卵母细胞和试管受精
研究表明，当ROS产生和抗氧化防御之间的平衡被破坏[5]时，OS可以通过操纵配子和胚胎诱导ARTs过程中的改变。
Talebi等研究了ALA对培养小鼠离体窦前卵泡的影响。ALA (100uM)可提高卵泡总抗氧化能力(TAC)水平，降低ROS水平，最终提高体外卵泡的发育能力。在100 uM ALA存在下，卵泡、卵母细胞和胚胎的发育率显著高于其他各组(p <. 05)[6]。
Zavereh等人证实，通过[7]一、两步体外成熟方式，ALA降低了ROS，增加了TAC，但不影响卵丘卵母细胞复合体(cumulus oocyte complexes, COCs)和剥去卵母细胞(denuded oocytes, DOs)的成熟率。ALA的抗氧化能力可在ARTs的关键部位产生正协同作用。
Rago等人发现，与单独使用MYO -肌醇(MYO)治疗至少3个月相比，在取卵时，生发小泡减少，卵母细胞变性，保留了获得的卵母细胞总数(0.2±0.4 vs
1.0±1.5;p & lt;与单独MYO处理相比，中期II (MII)卵母细胞的百分比显著增加(0.87±0.9% vs 0.81±3.9%;p & lt;. 05)。在成瘾方面，ALA显著增加了1级胚胎的数量(57.7% vs 75.7%;.05)，并且与2级胚胎显著减少相关，尽管临床妊娠率在组间没有差异，ALA组的结局有更好的趋势(52% vs 33.3%;p¼.007)。这些数据表明，这些分子[8]可以改善生殖结果、卵母细胞和胚胎质量。
3.2。硫辛酸和盆腔疼痛-子宫内膜异位症
子宫内膜异位症是最常见的妇科疾病之一，其特征是子宫内膜样组织(腺体和间质)存在于子宫腔外。据报道，3550%的子宫内膜异位症患者发生不孕症，25-50%的不孕症妇女出现子宫内膜异位症[9]。导致不孕症的机制尚未确定:机械因素、卵巢储备的改变或盆腔环境因炎症或免疫因素而不佳。现在人们普遍认为OS可能与子宫内膜异位症的病理生理学有关，子宫内膜异位症引起腹膜腔内普遍的炎症反应，从而导致疾病持续[10-13]。
各种可用的医学激素疗法可能有助于减轻疼痛，但它们对不孕症无效，因为它们是避孕的、致畸的或两者兼有。近年来，人们特别关注具有公认的抗炎活性的天然物质，这些物质相互关联，能够协同个人的行动。
Agostinis等人通过在严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠腹膜中注射人子宫内膜组织建立了一种新的子宫内膜异位症模型，并在体外评价了n -乙酰半胱氨酸(NAC)、ALA和梨蛋白酶(Br)的联合作用。多亏了这些模型，他们证明了NAC, ALA和Br不仅对治疗有效，而且对预防子宫内膜异位症有效。与未治疗动物相比，治疗动物的囊肿数量显著增加(p <. 05)降低[15]。
Caruso等人在2015年调查了棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和ALA对子宫内膜异位症相关盆腔疼痛(EAPP)患者生活质量(QoL)和性功能的影响。56名女性组成了研究小组她们每天两次接受PEA 300毫克和ALA 300毫克的治疗。这项研究包括3个月、6个月和9个月的随访。在随访期间，生活质量和性生活相对于基线(p <措施)[16]。
最近，Lete等分析了NAC、ALA、Br和Zinc联合治疗395例EAPP患者的疗效。治疗6个月后，女性子宫内膜异位症相关疼痛显著改善(6个月后82.7% vs基线时92.7%，p <.05)，要求减少抢救性镇痛药[17]的摄入量。
De Leo等人对60名子宫内膜异位症和慢性盆腔疼痛的妇女进行了ALA、PEA和没药协同作用的研究。结果显示，痛经、慢性盆腔疼痛(3个月后0 ~ 3.75±1.8时为5±2.11,6个月后为3.28±1.37)和性交困难的疼痛症状明显减轻，而子宫内膜异位症囊肿[18]的平均直径没有变化。
众所周知，子宫内膜异位症也与性疼痛有关。深部性交困难是子宫内膜异位症最常见的症状之一，可能是这些患者不孕的原因或促进因素，但相关文献有限。
在他们的研究中，Wahl等人调查了组织学确诊为子宫内膜异位症的患者中，性疼痛的严重程度与不孕症之间的关系。结果显示，浅表性交困难的严重程度主要与不孕症相关(优势比¼1.09,95% CI: 1.02-1.16, p¼.011)[19]。
Murina等人评价了ALA + Omega-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)联合阿米替林治疗前庭痛/膀胱疼痛综合征(VBD/PBS)患者的作用。治疗后，阿米替林+ ALA和n-3 PUFAs组比对照组[20]减少性交困难程度有更大的统计学意义。
3.3。α硫辛酸在多囊卵巢综合征中的作用
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌代谢疾病，影响7-10%的育龄女性人口[21]。即使有许多假说，PCOS的确切发病机制仍然未知。PCOS患者的炎症标志物如c反应蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子(alpha-TNF)水平明显升高，这些标志物可能导致卵巢的改变[22-24]。PCOS患者多为胰岛素抵抗(IR)，其中50%以上为肥胖[25,26]。OS参与了PCOS的胰岛素信号缺陷和病理过程[27,28]，中心性肥胖，高甘油三酯血症和IR[29-31]。
不孕症是多囊卵巢综合征的普遍表现特征，其中75%的妇女因无排卵而不孕，因此多囊卵巢综合征是无排卵性不孕症最常见的原因。PCOS的治疗包括生活方式改变、药物治疗(克罗米芬柠檬酸、来曲唑或二甲双胍)、手术治疗(腹腔镜卵巢手术)或体外受精[32,33]。对于二甲双胍作为胰岛素增敏剂的有效性，人们达成了越来越多的共识[33,35]，但其使用受到可能的胃肠道副作用的限制[33,36]。
最近的研究强调了集成商作为胰岛素增敏剂的有效替代品在PCOS患者高胰岛素血症治疗中的作用。其中肌醇作为第二信使的作用在文献[38]中广为人知。
最近，ALA因其在胰岛素代谢途径中的许多作用而成为治疗IR的相关药物[39-42]。
ALA活性和肌醇途径是协同的，因为两者都作用于葡萄糖转运体4 (GLUT4)，而彼此之间没有直接的干扰。越来越多的证据表明，ALA可以改善多囊卵巢综合征妇女的生殖功能和代谢参数。
2010年，Masharani等人评估了600 mg控释α硫辛酸(CRLA)每日2次对6名瘦弱的非糖尿病PCOS患者改善IR和降低OS的疗效。在治疗结束时，胰岛素敏感性(IS)改善13.5%，甘油三酯水平降低(p <.04)，低密度脂蛋白(LDL)颗粒的分布向更大、更有浮力的LDL亚类组分转移。然而，血浆抗氧化能力[29]没有增加。
之后，Genazzani等报道了ALA和MYO联合调节34例超重/肥胖PCOS患者的IS和激素参数的疗效。结果表明，血浆黄体生成素(LH)水平、黄体生成素/卵泡刺激素(FSH)比值、血浆胰岛素水平和稳态模型评估(HOMA)指数显著降低高胰岛素血症性PCOS，身体质量指数(BMI)降低，但未达到[43]显著水平。
在一项前瞻性研究中，Cianci等人评估了d -chiro-肌醇(DCI)和ALA联合治疗180天后PCOS女性激素和代谢紊乱的影响。本研究显示，随着BMI的降低和[44]周期的更好控制，临床改善显著。
De Cicco等人在2017年研究了ALA和MYO联合治疗对40名PCOS患者治疗6个月后临床、内分泌和代谢特征的影响。这些PCOS患者在治疗结束时经历了显著的周期数增加。此外，他们的数据还报告了抗抗栓激素(AMH)水平、卵巢容积(OV)和总窦卵泡计数(AFC)显著降低。BMI显著下降，但胰岛素代谢没有明显变化，表明胰岛素独立机制可能直接针对卵巢[45]。
同年，Genazzani等人对32例肥胖PCOS患者的激素和代谢参数进行了评估。在本研究中，ALA改善了整个PCOS患者组的IS，这与有无糖尿病无关。对PCOS患者进行重新考虑，根据是否有糖尿病亲属将其分为两组。只有有糖尿病亲属的PCOS甘油三酸酯和谷草转氨酶(GOT)下降，而无糖尿病亲属的PCOS血糖下降。有趣的是，两组的所有激素参数[46]均未观察到变化。
Genazzani等人在一项回顾性研究中评估了76例超重/肥胖多囊卵巢综合征患者中MYO、ALA及两者联合治疗的效果。所有的治疗都显示了特定的积极作用，但不同的胰岛素对口服糖耐量试验(OGTT)的反应取决于是否存在糖尿病易感性。事实上，MYO被证明在调节PCOS患者的激素水平和降低代偿性高胰岛素血症方面非常有效，但在存在勃起型糖尿病时效果较差。相反，ALA极大地改善了所有患者的代谢参数和胰岛素反应，独立于直立性糖尿病，对生殖激素[47]没有影响。
Fruzzetti等人在2019年研究了DCI和ALA对41名多囊卵巢综合征女性和30名对照组的影响。他们的结果表明，DCI和ALA联合使用能够改善PCOS女性的临床和代谢状况。事实上，他们发现，6个月后，76.7%的女性月经周期延长，40%的女性恢复了排卵。治疗期间，BMI显著降低(p <.002)， homa指数和胰岛素分泌无明显变化。然而,当PCOS患者分为两组,根据红外的存在,只显示一些改进的红外、确认,在存在IR, DCI的角色恢复胰岛素的行动尽管差向异构酶的活动转换MYO DCI[48]。
此外，Fruzzetti等人在一项回顾性研究中评估了ALA联合MYO长期治疗对44例多囊卵巢综合征和少经闭经患者的临床和代谢特征的影响。24个月后，周期长度明显缩短(p <. 01)。仅在6个月时，75%的患者BMI下降(p <.05)，其后返回与基础值相似。治疗6个月和18个月时HOMA-IR和胰岛素血浆水平没有变化，但OGTT期间的胰岛素反应在6个月后显著降低(p <.01)和18个月(p <.05)[49]治疗。
同一作者在最近的一项回顾性研究中提出了一种与两种不同剂量的MYO相关的ALA治疗对多囊卵巢综合征妇女的临床和代谢特征的影响。71名女性每天接受不同剂量MYO (2000 mg vs 1000 mg)的ALA 800 mg治疗。月经周期、体重指数(BMI)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)是治疗前和治疗6个月后最重要的评价指标。IR患者的BMI显著降低(p <.05)， E2增加(p <. 05)治疗后。无IR的女性FSH显著降低(p <.01)， E2增加(p <.05)，但代谢参数无变化。不同剂量的MYO与BMI (p <.01)和E2 (p <高剂量组治疗6个月后FSH变化显著(p <.01)和LHand E2 (p <.05)，但代谢参数无变化。当ALA与更高剂量的MYO [50] (85.7% vs 50%)相关时，ALA和MYO联合恢复正常月经周期的能力更有效。
最近Cirillo等人证实了23例PCOS青少年患者在MYO + ALA治疗后高迁移率-groupbox-1 (HMGB1)的变化，与21例对照组相比。HMGB1是一种高度保守的非组蛋白核蛋白，在以胰岛素抵抗和炎症为特征的慢性疾病中升高，这两者都是多囊卵巢综合征的特征。在所有受试者中，测定代谢和激素参数。联合治疗6个月后，HMGB1浓度恢复正常，OV降低，月经周期改善。
两篇文献研究分析了ALA在体外受精患者中的作用。
Rago等人在一组37例非肥胖PCOS患者中评估了每例患者联合使用2 g MYO和800 mg ALA的有效性，这些患者在之前一次失败的胞浆内精子注射(ICSI)中单独使用MYO。结果显示，3个月的治疗显著降低了胰岛素水平、BMI和OV，但单独补充MYO[8]的妊娠率和卵母细胞质量与前一个周期相似。
Artini等人在一项回顾性观察研究中评估了一种结合DCI 500 mg和ALA 300 mg的综合制剂对超重/肥胖的PCOS患者(有或没有糖尿病亲属接受体外受精)的可能优势。20例PCOS患者采用综合制剂进行控制性卵巢过度刺激。有糖尿病亲属的组往往有较低剂量的促性腺激素，较短的刺激天数，较高数量的MII卵母细胞(6.12±3.15 vs 4.14±2.53 p¼.1386)，更多的受精卵母细胞具有更高的平均优质胚胎数量(2.9±1.81 vs 1.90±1.54 p¼.1999)和囊胚(1.10±1.25 vs. 0.7±0.57 p¼.3694)与非糖尿病组相比，即使[52]没有统计学差异。
3.4。α硫辛酸和男性不育
在大约50%的不孕症病例中，男性因素被认为是唯一的原因或主要原因。精子质量(SQ)和精子处理是治疗不孕症最常用技术成功率的两个重要参数。精子特别容易受到OS的影响，因为它们的质膜结构。ROS诱导的DNA损伤被认为是30% - 80%男性因子生育不足病例[53]的原因。ALA的抗氧化作用可降低ROS损伤，改善精液参数(SP)。
在一项研究中，Ibrahim等人证明了ALA积极影响精子活力等SP，并将DNA损伤最小化。他们使用了6只波尔雄鹿的精子，并分析了不同浓度的ALA。结果表明，最佳浓度对提高精子活力、改善DNA完整性、保护细胞膜免受自由基[54]的攻击具有重要意义。Haghighian等人评估了给44名不孕症男性服用600mg的ALA 12周。试验组精子数、精子浓度和精子总活力均显著增加(p <措施)。然而，ALA组与安慰剂组在射精量和精子形态上无显著性差异(p <. 05)[55]。
Rago等人对59名患有轻度少弱畸形精子症(OAT)的男性进行了短期治疗(4周)的效果评估，这些男性在过去6个月有体外受精史，并正在接受ICSI手术。他们注意到胚胎质量有统计学上的显著提高(p <.001)，每对注入率(IR) (p <.001)和受精率(FT) (p <.001)。此外，治疗后流产的相对风险降低(p <.001)被报道为[56]。
Canepa等人评估了MYO、ALA、叶酸、甜菜碱和维生素联合治疗亚生育能力男性SP的效果。他们招募了143名缺乏生育能力的男性，并在90天的治疗前后检查了他们的精液。精子浓度(þ41% p¼.0009)显著增加，精子数量(þ50% p <¼.0017)、进行性运动性(þ31.6% p < .0047)、精子总数(þ120% p < .0010)和正常精子形态(þ60% p <.0001)。
Taherian等人最近进行了一项研究，测试了ALA对ros诱导的精子制备过程中的损伤的影响。在这项研究中，招募了15名正常动物精子症患者，收集他们的精液，在存在0.02 mM ALA (ALAþ)或没有ALA (ALA)的情况下进行洗涤和离心。结果表明，在精子加工过程中添加ALA比不添加ALA能提高精子的活力和活力(p <。)。此外，他们检测了细胞内OS和精子DNA碎片的百分比，这些数据在ALA存在时显著减少(p <.04和p <03)[57]。
Corr^ea等人检测了糖尿病大鼠饮食中定期添加ALA的效果。糖尿病大鼠添加ALA后，精小管和附睾小管的组织结构没有明显改善;然而，SP水平有所改善，包括精子浓度、精子活力和精子病理[58]的百分比下降。
Liang Dong等人目前的系统回顾和荟萃分析方案将于2019年11月开始对英国和中国关于ALA对不育男性精子质量(包括SP)影响的文献进行研究。本工作的目的是确认口服ALA的有效性和安全性，以确保其在男科的临床应用。
4 讨论
不孕不育是一个日益严重的问题，大约有六分之一的夫妇受到影响。正确安置夫妇需要充分咨询不孕的危险因素。近期文献研究表明，OS在夫妇不育中发挥重要作用，因为它参与了PCOS的胰岛素信号缺陷和病理过程[26,27]。因此，抗氧化治疗可能有助于纠正IR和PCOS[60-62]，改善PCOS妇女的生殖结果[66,64]。目前，ALA被认为是一种新的抗氧化和抗炎分子，其特性在糖尿病、心血管和神经学领域得到了认可[65-68]。它在妇产科的作用被证明是非常有效的。在这篇综述中，我们想强调ALA在夫妇不育中的作用。对于女性不孕症，少排卵可能被认为是不孕症的一个重要危险因素，正确调节炎症对排卵成功至关重要[70,71]。ALA管理调节卵泡促性腺激素途径，当与MYO相关恢复自发排卵。在卵母细胞成熟率和卵巢抗氧化状态方面，添加ALA具有很好的效果。文献研究表明，给予抗氧化剂后可提高自然妊娠率。更近的是IVF领域的研究，ALA组的卵母细胞较好，但很少有回顾性研究的证据，主要的限制是缺乏关于妊娠率的数据。一些研究也评估了ALA在子宫内膜异位症领域的作用，子宫内膜异位症代表着越来越多的与不孕症相关的病理。ALA管理调节卵泡促性腺激素途径，当与MYO相关恢复自发排卵。在卵母细胞成熟率和卵巢抗氧化状态方面，添加ALA具有很好的效果。文献研究表明，给予抗氧化剂后可提高自然妊娠率。更近的是IVF领域的研究，ALA组的卵母细胞较好，但很少有回顾性研究的证据，主要的限制是缺乏关于妊娠率的数据。一些研究也评估了ALA在子宫内膜异位症领域的作用，子宫内膜异位症代表着越来越多的与不孕症相关的病理。所有研究表明，抗氧化剂的组合可能在子宫内膜异位症患者的个人症状治疗中发挥非常重要的作用;需要进一步的研究来证实这一数据。对于男性不育，ALA的抗氧化作用可能降低ROS损伤，改善精子的运动、形态和数量等参数。ALA还能改善DNA完整性，保护细胞膜免受自由基的攻击，并显著提高胚胎质量(p < .001)，在IR每对(p < .001)和FT (p < .001)。
5. 结论
总之，ALA在夫妻不育领域是一个很有前途的新分子。众所周知，肥胖和IR都被认为是不孕的两个重要危险因素[32,72]，因此ALA作用于这两个因素可以提高怀孕的概率，甚至是自发的。目前仍很少有研究将这种分子应用于接近试管受精的患者，但已发表的研究似乎在卵母细胞和胚胎的数量和质量方面很有希望。此外，反复种植失败(repeated implantation failure, RIF)妇女的外周促炎细胞因子和子宫内膜炎症已被证明增加，因此研究ALA在RIF患者中的作用可能是有趣的，有必要进行随机对照试验(randomized controlled trials, rct)[73]。对于男性不育，补充这种抗氧化剂有助于保持ROS产生和清除之间的平衡，并提高精子质量。此外，我们认为，重要的是要强调ALA在两个层面上的作用:通过恢复排卵和调节月经流量来保持生育能力，以及通过降低胰岛素血症和BMI来预防晚年代谢综合征。尽管在这些研究中，患者使用了高剂量的ALA，并且使用了不同的时间和不同的剂量，但没有出现任何副作用，这证明了这种分子的安全性。重要的是，我们的综述强调了当前文献的许多局限性。这一领域的大多数研究都研究了添加混合抗氧化剂的效果，但缺乏针对单一抗氧化剂的流行病学研究和随机对照试验。这篇文献的另一个局限是，几乎所有的研究主要是在动物或少数患者身上进行的，因此，这些发现的生物学意义应该通过前瞻性和随机化的研究和大量的患者来证实。