引言
被称作造血生长因子(hematopoietic growth factor, HGF)的糖蛋白家族在原始造血干细胞和祖细胞的增殖、分化和存活以及某些成熟细胞的功能性激活中具有重大作用。这些作用是由HGF与表达于靶细胞表面的特异性受体之间的高亲和力结合介导的。
本文将介绍HGF的主要毒性、其发现史及使用概述。HGF在特定临床适应证中的应用详见其他专题。(参见下文‘HGF的临床应用’)
特定HGF在血细胞谱系发育过程中的功能将在其他专题中讨论：
干细胞因子(参见“造血干细胞的概述”)
促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)(参见“红细胞生成的调控”)
粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)，以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)(参见“骨髓细胞生成的调节”)
血小板生成素(thrombopoietin, TPO)(参见“Megakaryocyte biology and the production of platelets”)
历史
研究人员早已发现可通过HGF来纠正或改善骨髓衰竭，该法已成为并将继续是造血作用研究的主要实际目标。但是，如果没有早期的组织培养工作带来对HGF家族特征的描述，并且如果没有重组DNA技术提供基因来产生足量纯化激素使体内研究和体外研究能够解读，这一目标可能无法实现。
从20世纪60年代早期的开创性研究开始，研究者已发现正常的血祖细胞和白血病的血祖细胞可在有可溶性生长因子的半固体培养基中增殖[1,2]。由于这些因子能够支持接种在半固体培养基中的骨髓细胞形成血细胞集落，它们最初被命名为集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)[3]。
在20世纪70年代和80年代，根据存在不同因子时生长出的不同集落类型，研究者发现CSF有多种。该观察结果引发了一种假说，即血细胞的生长和分化至少部分是由祖细胞暴露于具有不同谱系特性的CSF所控制的[3,4]。
20世纪80年代和90年代，在许多这些因子及其受体的基因被分子克隆后，研究者才有条件进一步探索重组CSF的结构、功能和生物学及其相应基因的分子生物学[3-6]。该分析连同关于免疫系统细胞调节的类似工作，使人们认识到存在一个相互作用的调节分子大家族，目前通常称之为细胞因子或淋巴造血细胞因子，其能够控制造血系统和免疫系统，并将这两种系统的反应与其他系统的反应整合起来[6-8]。
这一细胞因子相互作用网络包括干扰素[9]、白细胞介素[10]、肿瘤坏死因子[11]和HGF(包括CSF)[3]。HGF及其受体的成功克隆提供了一系列优异的工具用于分析造血的分子生物学与细胞生物学，以及用于生成重组蛋白来评估体内和体外研究中各种因子的生物学(图 1)。
IL-3 — 小鼠白细胞介素(interleukin, IL)-3(又称为小鼠多系CSF)基因的发现、克隆和表达为研究人员提供了首次准确评估HGF的机会[12,13]。研究者给亚致死量辐射后的小鼠输注重组IL-3或对照蛋白，持续输注7日[14]。结果发现，经IL-3治疗小鼠的脾脏远大于对照组，且细胞更丰富，并含有更多的红系和髓系祖细胞。相比之下，骨髓细胞中尽管祖细胞含量下降但造血细胞增生程度未受影响。在腹腔内注射纯化的细菌合成IL-3的小鼠中也得到了相似的结果[15]。IL-3诱导的其他变化还包括血液中嗜酸性粒细胞增至10倍和中性粒细胞和单核细胞计数增至2-3倍。腹腔内注射引起腹膜巨噬细胞增至6-15倍，同时伴有吞噬活性的增加。
这些实验明确证实小鼠IL-3影响了原始造血祖细胞的复制和生长潜能，并且强烈提示这类激素对血细胞计数的影响与它们对祖细胞功能而非外周血细胞动力学的影响有关。这些实验也提示，成熟细胞的功能可在体内发生改变，预期该效应会减少而非增加循环中吞噬细胞的数量。
GM-CSF — 关于将猴肾细胞生成的GM-CSF注入食蟹猴体内的多项研究首次指出，GM-CSF在体内也能广泛刺激造血[16]。静脉注射重组人GM-CSF(recombinant human GM-CSF, rhGM-CSF)时，总体的初始半衰期为15-20分钟，这明确证实了以足以维持功能性血液水平的浓度输注激素是可能实现的。给正常猴输注rhGM-CSF可引起包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞在内的各类白细胞和网织红细胞数量大幅增加[16]。当停止输注时，血细胞计数快速向基线水平回落。
缺乏GM-CSF的小鼠基础造血正常，但会出现肺泡腔表面活性脂质和蛋白质的进行性积聚，而这是人类特发性肺泡蛋白沉积症的典型特征[17,18]。(参见“成人肺泡蛋白沉积症的病因、临床表现和诊断”)
G-CSF — 与IL-3和GM-CSF相比，G-CSF、EPO和TPO更具有谱系特异性。G-CSF的主要作用是促进粒细胞集落形成单位(granulocyte colony-forming unit, CFU-G)转换成多形核白细胞(图 1)。(参见“骨髓细胞生成的调节”)
缺乏G-CSF的小鼠会发生慢性中性粒细胞减少症(为正常水平的20%-30%)以及骨髓髓系前体细胞和祖细胞减少[19]。这些小鼠感染单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)后，增加中性粒细胞和单核细胞计数的能力也明显受损。杂合性G-CSF无效等位基因的小鼠该计数为中间值，提示存在基因剂量效应。
人G-CSF的有效性最初在猴临床前实验中接受了评估。经每日2次、持续14-28日皮下注射纯化的G-CSF处理的食蟹猴，显示多形核中性粒细胞呈剂量相关性增加，1周后到达平台期[20]。在10μg/(kg·d)的中间剂量时，总白细胞计数达到了40,000-50,000/μL，并且中性粒细胞功能得到增强。
这些初期研究还评估了两只使用环磷酰胺处理的食蟹猴[20]。研究者从给予环磷酰胺前6日至给药后21日应用G-CSF，或者在停用环磷酰胺后3日开始给予14日的G-CSF。到应用环磷酰胺后6-7日，中性粒细胞计数急剧升高，至第10日达到50,000/μL。另一方面，对照动物在处理后3-4周保持全血细胞减少。对于化疗诱导性中性粒细胞减少症患者，这类观察结果提供了应用G-CSF或GM-CSF的理论依据。(参见“G-CSF在成人化疗致中性粒细胞减少中的应用(除外急性白血病、骨髓增生异常综合征和造血干细胞移植)”)
促红细胞生成素 — EPO对于红系细胞的终末成熟非常重要。它的主要作用似乎是影响成熟红细胞生成期间的红系集落形成单位(erythroid colony-forming units, CFU-E)水平；重组EPO制剂与天然EPO效果相同[21,22]。EPO及其受体还可能参与创伤愈合反应、血管生成以及对脑和心脏损伤的反应[23,24]。
重组人EPO对慢性肾衰竭所致显著贫血患者以及癌症和癌症治疗引起的贫血患者的生存质量有重大影响。为了延长EPO在循环中的半衰期，可以添加N-连接碳水化合物(如，达依泊汀)(图 2)、与聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)形成加合物，或者制备EPO多聚体[25]。(参见“非透析慢性肾脏病患者贫血的治疗”和“红细胞生成刺激剂在慢性肾脏病患者中的低反应性”和“慢性病性贫血/炎症性贫血”，关于‘ESA’一节和“红细胞生成刺激剂在癌症患者贫血治疗中的作用”)
TPO及TPO类似物 — 基于与小鼠骨髓增生性白血病病毒转导的癌基因存在同源性，研究人员鉴定出原癌基因MPL，进而发现对巨核细胞生成非常重要的孤儿HGF受体[26][27][28]。这一受体的发现还最终导致了其配体，即TPO的克隆[29-31]。
重组人TPO或其PEG衍生的、截短的、163个氨基酸末端残基(PEG-巨核细胞生长和发育因子，或称PEG-MGDF)可在体外刺激巨核细胞增殖和核内复制，并且是小鼠和非人灵长类体内巨核细胞生成和血小板生成的强效诱导剂[29-33]。在血小板减少的治疗中，重组人TPO的作用受抗体介导性血小板减少的限制[34]。(参见下文‘HGF的临床应用’)
艾曲波帕和罗米司亭是两种能够激活TPO受体的小分子。
艾曲波帕是一种口服给药的非肽类药物，通过结合至TPO受体的跨膜结构域激活TPO受体。对于没有血小板减少的个体，给予单剂艾曲波帕对血小板计数没有影响，但每日给药并持续10日会引起血小板计数呈剂量依赖性增加，在16日达到峰值[35]。
罗米司亭是一种连接到与TPO无同源性的1条肽链的IgG Fc段，可与TPO受体结合；给药方式为一周1次，皮下注射。单剂罗米司亭会使血小板计数从给药第5日起呈剂量依赖性增加，并大约在2周时达到峰值[36]。
这些药物的临床应用详见其他专题。(参见“促血小板生成生长因子的临床应用”，关于‘血小板生成素(c-mpl配体)’一节和“成人免疫性血小板减少症：二线治疗和后续治疗”，关于‘TPO受体激动剂(TPO-RA)’一节和“成人再生障碍性贫血的治疗”，关于‘艾曲波帕’一节)
干细胞因子和Flt3配体 — 干细胞因子(stem cell factor, SCF)(又称Kit配体或Steel因子[37])及Flt3配体[38,39]均可与多种造血祖细胞相互作用，与极早期干细胞群的相互作用可能最重要。虽然SCF对早期祖细胞具有强效协同作用，但其受体Kit还表达于肥大细胞，而呼吸系统症状等重度变态反应阻碍了其临床开发。
HGF的临床应用
临床情况 — 目前已在多种临床情况中评估了若干种重组HGF。初期的研究主要集中于对一过性和长期骨髓衰竭综合征使用GM-CSF和G-CSF，以及对慢性肾衰竭所致贫血使用EPO，主要因为这几种因子可获取。在这些研究取得成功后，人们对其他HGF进行了评估，如巨噬细胞-CSF、SCF、IL-1和IL-11，但未发现这些HGF具有重要临床应用价值。
可给予重组HGF的主要临床情况如下所示。这些情况下治疗的有效性将分别在相关专题中讨论：
化疗后一过性骨髓衰竭(参见“G-CSF在成人化疗致中性粒细胞减少中的应用(除外急性白血病、骨髓增生异常综合征和造血干细胞移植)”)
造血干细胞和祖细胞动员(参见“造血干细胞的来源”，关于‘PBPC动员’一节)
造血干细胞移植后恢复(参见“造血干细胞移植后的造血支持”，关于‘生长因子支持’一节)
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)(参见“骨髓增生异常综合征血液系统并发症的管理”)
再生障碍性贫血(参见“成人再生障碍性贫血的治疗”，关于‘艾曲波帕’一节和“成人再生障碍性贫血的治疗”，关于‘标准方案的修订方案’一节)
某些类型的中性粒细胞减少(参见“儿童和青少年中性粒细胞减少的概述”，关于‘骨髓生长因子’一节和“周期性中性粒细胞减少”，关于‘粒细胞集落刺激因子’一节和“先天性中性粒细胞减少”，关于‘治疗’一节)
遗传性骨髓衰竭综合征(参见“儿童和青少年中性粒细胞减少的概述”，关于‘骨髓生长因子’一节和“儿童和青少年遗传性再生障碍性贫血”和“儿童红细胞生成减少性贫血”，关于‘Diamond-Blackfan贫血’一节和“Shwachman-Diamond综合征”)
HIV感染相关性中性粒细胞减少
慢性贫血(如，肾衰竭、早产、慢性疾病/炎症和HIV感染)(参见“非透析慢性肾脏病患者贫血的治疗”和“早产儿贫血”和“慢性病性贫血/炎症性贫血”和“HIV感染的血液系统表现：血小板减少和凝血异常”)
术前使用EPO，以减少其他拒绝输血个体(如，耶和华见证人)对同种异体红细胞输注的需求(参见“The approach to the patient who declines blood transfusion”, section on ‘Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs/EPO)’)
TPO可有效增加血小板减少个体的血小板计数，但使用TPO会引起抗TPO抗体导致的重度自身免疫性血小板减少[40]，并且TPO及一种PEG衍生版本(PEG-MGDF)都不再用于临床。后来研制出TPO受体激动剂，并用于多种疾病，如免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)。(参见“促血小板生成生长因子的临床应用”)
用药剂量和时间安排 — 对于成人，除了外周血祖细胞动员病例的G-CSF推荐剂量为10μg/(kg·d)外，其他大多数临床情况下的推荐剂量为5μg/(kg·d)[41]；对于重度先天性中性粒细胞减少(severe congenital neutropenia, SCN)婴儿和儿童，较低剂量G-CSF[约3μg/(kg·d)]可能有效且可维持该剂量。GM-CSF的推荐剂量为250μg/(m2·d)。将剂量修约至瓶装规格的整数倍是使成本效益最大化的恰当策略。优选的给药途径为皮下注射。
通常在实施化疗后至少24小时才开始给予G-CSF[42]。正如药品说明书中所指明的，持续给予G-CSF直至中性粒细胞绝对计数在达到最低点之后超过10,000/μL；这样做是安全有效的。然而，考虑到患者的便利以及费用问题，足以达到临床上中性粒细胞充分恢复的较短用药时间也是一种合理的替代选择。在下一周期化疗前1日或数日，或者在化疗或放疗当日，不应给予G-CSF。(参见“G-CSF在成人化疗致中性粒细胞减少中的应用(除外急性白血病、骨髓增生异常综合征和造血干细胞移植)”)
EPO用法用量取决于适应证。(参见“非透析慢性肾脏病患者贫血的治疗”和“早产儿贫血”和“慢性病性贫血/炎症性贫血”和“HIV感染的血液系统表现：血小板减少和凝血异常”)
促血小板生长因子(如，罗米司亭和艾曲波帕)的用法用量详见其他专题。(参见“促血小板生成生长因子的临床应用”和“儿童免疫性血小板减少症(ITP)：慢性ITP的处理”，关于‘血小板生成素受体激动剂’一节和“成人免疫性血小板减少症：二线治疗和后续治疗”，关于‘TPO受体激动剂(TPO-RA)’一节和“成人再生障碍性贫血的治疗”，关于‘艾曲波帕’一节)
集落刺激因子的毒性
已有多项临床试验检验了重组人GM-CSF和G-CSF，发现这两种因子总体上耐受良好。然而，现已注意到一些问题(如，一过性白细胞减少、全身反应和骨痛)[43,44]。目前关于其他生长因子(如M-CSF和SCF)的资料更有限。
一过性白细胞减少 — 静脉推注后，GM-CSF和G-CSF在给药后的最初30分钟均可诱导一过性白细胞减少。在体外，GM-CSF快速诱导白细胞黏附蛋白CD11b(MO1)在表面表达；其表达伴随着中性粒细胞聚集的增加[45]。CD11a(LFA-1)和CD11c(gp 150, 95)是细胞表面黏附糖蛋白家族的另2个成员，这两者有不同的α链，但与CD11b有共同的β链(CD18)，均不受GM-CSF影响。(参见“Leukocyte-endothelial adhesion in the pathogenesis of inflammation”)
这些发现已通过体内研究得到证实，研究中肉瘤患者接受32μg/(kg·d)或64μg/(kg·d)的GM-CSF[46]。治疗后观察到CD11b显著增加，这种增加在治疗后30分钟时变得明显，并持续到治疗后12-24小时[46]。
在GM-CSF治疗后放射性核素标记的白细胞会被隔离到肺中[47]，这可能是CD11b表达增加诱导的聚集和黏附所致。部分患者中还观察到呼吸急促和缺氧，特别是静脉治疗持续时间较短的患者。
与上述发现相比，G-CSF并不调节CD11b。因此，G-CSF治疗后出现一过性白细胞减少的机制目前尚不清楚。
全身反应 — GM-CSF可以诱发流感样症状，包括发热、潮红、不适、肌痛、关节痛、厌食和头痛，血清氨基转移酶轻度升高及皮疹也有报道。这些作用通常较轻，可通过给予退热剂缓解，持续给药后这些作用消失。
一些患者可能出现致病性中性粒细胞浸润(急性发热性嗜中性皮病，或称Sweet综合征)和皮肤坏死性静脉炎(白细胞破碎性血管炎)[48-52]。随着细胞因子的继发性释放，中性粒细胞的功能上调可能诱导这些并发症。(参见“Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮病)的发病机制、临床表现及诊断”)
在给予更高剂量时，例如>32μg/(kg·d)静脉给药或者>15μg/(kg·d)皮下给药，可观察到更严重的全身性GM-CSF毒性反应，包括毛细血管渗漏综合征，表现为液体潴留所致体重增加、心包或胸腔积液、腹水和/或水肿[53,54]。在初期研究中，将GM-CSF输入小静脉后观察到了静脉炎，而将大剂量GM-CSF输入中央静脉后发生过大血管血栓形成[53]。尚未观察到G-CSF的剂量限制性毒性。
SCF皮下给药常会导致注射部位反应[55]。因为已知SCF可以激活肥大细胞，所以SCF还可能引起肥大细胞相关的重度全身性变态反应[56]。
骨痛 — GM-CSF和G-CSF都常常引起轻至中度骨痛，在给药时或给药后不久出现。
一项系统评价和meta分析纳入了比较G-CSF与安慰剂或不治疗来预防化疗引起的发热性中性粒细胞减少的随机试验，20%接受G-CSF治疗的患者报告了骨痛或肌肉骨骼痛，而对照组中则为10%(RR 4.0，95%CI 2.2-7.5)[57]。一项回顾性分析纳入了比较G-CSF与PEG化G-CSF的随机试验中患者水平的数据，发现在前4个化疗周期，两种药物引起的骨痛发生率相近(任何骨痛：66% vs 62%；3/4级骨痛：8% vs 7%)[58]。
骨痛并不限于癌症患者或接受抗癌治疗的患者。在评估G-CSF用于健康的外周血干细胞供者的研究中，骨痛的发生率为50%-80%[59]。对美国国家骨髓捐献项目中的骨痛进行评估发现，使用G-CSF的大多数外周血干细胞供者(95%)都出现了骨痛；轻度、中度、重度和无法忍受的骨痛分别为37%、48%、9%和1%[60]。
尚不确定CSF相关骨痛的病因。有人提出骨髓中粒系祖细胞扩增和细胞因子的分泌是促成因素[61]。也有人提出，药物通过作用于神经元上的CSF受体刺激了痛觉过敏[61]。还观察到白细胞碱性磷酸酶和/或血清乳酸脱氢酶偶有升高。
尽管数据有限，但在减少培非司亭诱发性骨痛的频率及严重程度方面，非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)似乎仅轻度有效。一项安慰剂对照试验证实了这点，该研究纳入510例非髓系癌症且无NSAID使用禁忌证的患者，并将患者随机分配至萘普生组(一次500mg，一日2次，在注射培非司亭的当日开始给药并持续5-8日)，或者安慰剂组[62]。萘普生显著降低了骨痛的总体发生率(萘普生组61% vs 安慰剂组71%)及骨痛的持续时间(萘普生组1.92日 vs安慰剂组 2.40日)。重度疼痛(在1-10的评分量表上>5)的发生率下降有统计学意义，但幅度小(萘普生组19% vs 安慰剂组27%)。尚无法识别可预测培非司亭诱导性骨痛发生、严重程度的危险因素或预防培非司亭诱导性骨痛的能力。
据报道，对于NSAID治疗无效的疼痛，抗组胺药和阿片类物质治疗有效[61]。
抗重组生长因子抗体 — 哺乳动物细胞，即中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)细胞，产生的rhGM-CSF在O-连接和N-连接位点上具有可变性糖基化。不过，用大肠埃希菌(Escherichia coli)产生的GM-CSF为非糖基化，而酵母菌产生的GM-CSF仅在N-连接位点糖基化。这3种产物似乎效果相同，但Ⅰ/Ⅱ期研究已经报道给予酵母来源GM-CSF的13例患者中有4例产生了针对GM-CSF的抗体[63]。这4例患者都在开始输注GM-CSF后7日内产生了IgG抗体，其中3例曾接受过一次试验剂量。根据骨髓集落形成分析，这些抗体是针对GM-CSF分子蛋白骨架位点的非中和性抗体；这些位点通常由O-连接糖基化保护，但会在酵母菌和大肠埃希菌产生的GM-CSF中暴露出来。
据报道，1例给予重组人血小板生成素的癌症患者及给予PEG-MGDF的志愿受试者体内检测到rhTPO抗体[64]。由于观察到血小板计数的一过性下降，PEG-MGDF的进一步临床开发已停止[33,65]。(参见“促血小板生成生长因子的临床应用”)
可能刺激恶性肿瘤 — 由于HGF受体是由造血细胞和几种非造血细胞表达的，有人担心某些恶性细胞谱系可能对HGF治疗发生反应，从而可能使基础疾病恶化或者在易感个体中触发恶性肿瘤[66-68]。
该担忧的一个实例出现在重度先天性中性粒细胞减少(SCN)中，其常染色体隐性遗传形式为Kostmann病(HAX1基因突变)。SCN可能与G-CSF受体的获得性体细胞克隆性突变有关。受累儿童如果在婴儿期和儿童期早期幸存下来，会面临MDS和AML的风险。登记资料表明在G-CSF治疗的时代这些并发症的发病率为9.3%[68,69]。据推测G-CSF治疗可能增加罹患AML的风险，也许G-CSF受体突变(能够转导细胞增殖而非细胞分化信号)的患者更可能发生这种情况[70]。然而，目前尚无证据支持这种假设，因为AML也可发生于未经治疗的患者。研究者认为更可能是G-CSF治疗明显改善了患者生存情况，从而使潜在白血病易感性得以显露。(参见“先天性中性粒细胞减少”，关于‘G-CSF受体基因突变’一节)
获得性再生障碍性贫血幸存者后期出现MDS和AML的风险也会增加。这些疾病的发生与获得单体7有关，并且已有人关注长期G-CSF治疗可能的促成作用[71-73]。例如，有报道显示1例患者的白血病母细胞对G-CSF敏感，但对EPO或IL-6不敏感[72]。
在再生障碍性贫血患者中，长期G-CSF给药可能与免疫抑制治疗相互作用。在一项纳入72例再生障碍性贫血成人患者的研究中，未经环孢素或抗胸腺细胞球蛋白治疗的47例患者中有1例发生MDS；与之相比，曾用这两种药物中的任意一种治疗的25例患者中有4例发生MDS[73]。所有这4例患者都曾接受长期G-CSF治疗，累积剂量高于那些未发生MDS的患者。给药超过1年是发生MDS最重要的单项危险因素。另一项研究观察到类似结果：50例使用环孢素和G-CSF治疗的获得性再生障碍性贫血患儿中，11例发生MDS或急性白血病，而41例单用其中一种药物及48例接受骨髓移植的患者中，未见MDS或急性白血病[71]。(参见“成人再生障碍性贫血的治疗”)
为了安全实施“剂量密集”化疗方案，可能需在疗程之间的短暂间隔期给予G-CSF。然而，如此密集的时间安排可能会增加造血干细胞存活和增殖的可能性，造血干细胞可能由于前一疗程的化疗而发生临界突变，否则它们本应凋亡或进行DNA修复。
数项观察性研究报道称使用CSF与治疗相关性髓系肿瘤(AML或MDS)的风险增加有关。一篇纳入25项随机试验的系统评价探讨了该问题。试验中采用化疗联合(n=6058例患者)或不联合(n=6746例患者)G-CSF来治疗各类肿瘤[74]。在使用G-CSF治疗的患者中报道了显著更多的AML/MDS(43例 vs 22例，RR 1.92，95%CI 1.19-3.07)。然而，在接受G-CSF支持治疗的化疗患者中，全因死亡率显著更低(死亡的绝对风险降低了3.4%，95%CI 2.01-4.80)，并且观察到接受更大剂量强度化疗的患者死亡率降低幅度更大。
因此，在化疗期间使用髓系生长因子会增加治疗相关髓系肿瘤的风险，不过该风险的绝对值较小。在这种情况下使用CSF可能利大于弊[44]。
可能增强HIV复制 — 使用rhGM-CSF而非G-CSF治疗，在获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)患者中可能刺激HIV复制，这一点也引起关注。这一现象在应用rhGM-CSF或IL-3处理单个核吞噬细胞的体外实验中首次得到证实[75]。后来的体外研究显示，暴露于rhGM-CSF的新鲜人单核细胞的CCR5辅助受体表达上调，且HIV的感染性增强[76]。然而，关于rhGM-CSF治疗与HIV复制之间关系的体内研究数据存在冲突。
用于镰状细胞综合征时的多器官功能衰竭 — 病例报告表明，镰状细胞综合征患者使用G-CSF会引起镰状细胞危象和多器官功能衰竭，至少1例患者已死于这种并发症；其中的镰状细胞综合征包括纯合型镰状细胞病、镰状细胞病和S/ß+型地中海贫血等。除了极罕见情况，如危及生命的发热性中性粒细胞减少，这些药物不用于镰状细胞病患者。(参见“镰状细胞病的治疗和预后概述”，关于‘避免使用粒细胞集落刺激因子’一节)
促红细胞生成素的毒性
重组人EPO的相关经验主要来源于终末期肾病所致贫血患者的治疗。除高血压及其相关问题外，头痛和流感样综合征为EPO治疗最常见的副作用，分别发生于15%和5%的患者[77,78]。流感样综合征的病因目前未知，但抗炎药对其有效，且似乎不会发生于EPO皮下给药的患者[79]。(参见“非透析慢性肾脏病患者贫血的治疗”和“红细胞生成刺激剂在慢性肾脏病患者中的低反应性”)
高血压偶尔会严重到足以引起脑病和癫痫发作[80]，是EPO治疗最重要的并发症[78,81,82]。接受EPO静脉给药的终末期肾病患者中，20%-50%会发生舒张压升高≥10mmHg[78,82]。EPO皮下给药后血压不太可能升高[83]，可能是因为这种给药途径不升高血浆内皮素水平[84]。(参见“慢性肾脏病中红细胞生成刺激剂引起的高血压”)
可通过缓慢[85]升高血细胞比容并达到30%-35%的血细胞比容目标来降低高血压的风险，这一血细胞比容水平足以使症状缓解，并且不会导致血压明显升高[81]。仍然出现高血压的患者可采用液体清除治疗(通过透析，或者当患者仅有慢性肾衰竭时使用利尿剂)和给予抗高血压药。应考虑将β-肾上腺素能阻滞剂和血管扩张剂作为首选药物，但钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂也可能有效。对重度病例或其他治疗措施无效时，应减少EPO剂量或停用几周。
据报道，一些血液透析患者产生了针对外源性重组EPO的中和抗体，从而发生获得性纯红细胞再生障碍性和难治性贫血。(参见“抗红细胞生成素抗体所致的纯红细胞再生障碍性贫血”)
EPO用于恶性肿瘤患者时的潜在危害详见其他专题。(参见“红细胞生成刺激剂在癌症患者贫血治疗中的作用”)
未来方向
研究证实，在所有HGF中，G-CSF和EPO这2种谱系特异性因子是临床上最有效的粒系及红系祖细胞和前体细胞刺激剂。G-CSF和EPO已成功用于一过性和慢性骨髓衰竭状态；一项使用EPO和铁补充剂的随机试验显示，这种用药可以减少行全髋关节成形术患者的术后输血需求[86]。(参见“成人红细胞输注：保存、专门处理和输注注意事项”)
这些后期作用因子与协同作用于干细胞的因子联用，必将在采集干细胞和祖细胞的动员策略中发挥作用[87]。(参见“造血干细胞的来源”，关于‘PBPC动员’一节)
更好地了解控制干细胞运输的分子机制将可能有助于对这些事件进行特异性操控。表达于祖细胞的VLA-4及其表达于间质细胞的受体VCAM-1对干细胞定位于骨髓中的意义可能对干细胞运输非常重要[88-90]。这些分子的抗体表明它们在干细胞归巢至骨髓以及在干细胞/祖细胞从骨髓动员至血液方面发挥作用，这一活跃机制似乎需要通过SCF的受体Kit信号通路传导[91]。
另一种方法是对自我更新可能的操控。例如，通过逆转录病毒介导的基因转移而过度表达HOXB4的小鼠骨髓细胞显示，其干细胞活性在体内和体外均出现显著上调[92]。连续移植研究已显示，HOXB4转导的骨髓细胞再生最原始造血干细胞池的能力大幅增加，导致与连续传代对照细胞相比，初级以及次级移植受体中可移植的全能造血干细胞数量增加至50倍。驱动造血发展的其他转录因子的过度表达也许能使干细胞分裂被更成功地操控。
EPO类似物 — 另外一个在未来实现造血系统操控方面有很大前景的领域就是研发能结合特定受体的小分子、肽类或激动性抗体，目的是找到可开发成口服制剂[25,93]或能产生活性更持久分子的高亲和力第二代药物[94]。
在鉴别13和14个氨基酸的EPO模拟肽方面已取得进展[95-97]，通过构建此肽的共价二聚体可显著增加EPO模拟肽的活性[98-100]。
美国FDA已批准其中一种药物培奈萨肽(peginesatide或hematide，AF-37702，商品名Omontys)用于治疗接受透析的慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)成人患者的贫血；但该药品随后因引起超敏反应而被撤出市场[101]。
持续性促红细胞生成素受体激活剂(continuous erythropoietin receptor activator, CERA)是一种化学合成“持续性”EPO受体激活剂，不同于EPO。目前正在对肾衰竭患者和接受化疗的贫血患者进行这种药物的临床试验[102]。
另一个值得关注的领域是研发口服药物，其通过干扰EPO生成的氧感受通路来增加内源性EPO生成[103]。脯氨酰羟化酶的抑制可以稳定缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1 alpha, HIF-1α)，该因子对EPO转录至关重要；抑制脯氨酰羟化酶也会影响其他的铁稳态基因，从而降低铁调素和铁蛋白水平，并可能避免同时补铁的需求。当前正在开展一项Ⅲ期研究，其纳入慢性肾脏病患者，评估3种脯氨酰羟化酶抑制剂，即daprodustat(GSK-1278863)、罗沙司他(FG-4592)和伐度司他(vadadustat；AKB-6548)。一项Ⅱ期研究纳入12例血液透析患者(6例无肾脏)和6例正常志愿者，评估了口服活性脯氨酰羟化酶抑制剂FG-2216，发现所有受试者均出现血浆EPO升高[104]。(参见“红细胞生成的调控”，关于‘缺氧和EPO的表达’一节和“先天性红细胞增多症和真性红细胞增多症的分子学发病机制”，关于‘分子学损伤尚未完全阐明的红细胞增多症’一节)
EPO的非血液学作用 — 研究发现，EPO可能在非造血组织(如，脑和心脏)中发挥重要作用；这使人们很关注EPO是否能成为神经元和血管系统的新型细胞保护剂[105]。
TPO类似物 — 目前正在深入研究可激活TPO受体(MPL)的小分子，后者可用于治疗难治性ITP。(参见“成人免疫性血小板减少症：二线治疗和后续治疗”，关于‘TPO受体激动剂(TPO-RA)’一节)
目前已有这些药物治疗其他疾病的相关研究，包括化疗相关性血小板减少、丙型肝炎相关性血小板减少、再生障碍性贫血，以及MDS。其不良事件轻微(如，头痛和乏力)；可能存在远期风险，包括骨髓纤维化/网硬蛋白增加、血栓形成，以及骨髓增生异常患者的原始细胞增加。这些潜在应用详见其他专题。(参见“促血小板生成生长因子的临床应用”和“骨髓增生异常综合征血液系统并发症的管理”，关于‘血小板生成素类似物’一节)
总结
重组造血生长因子(HGF)可用于以下临床情况(参见上文‘HGF的临床应用’)：
•化疗后一过性骨髓衰竭
•造血干细胞和祖细胞动员
•造血干细胞移植后恢复
•骨髓增生异常综合征(MDS)
•再生障碍性贫血
•一些类型的中性粒细胞减少
•遗传性骨髓衰竭综合征
•HIV感染相关性中性粒细胞减少
•慢性贫血(如，肾衰竭、早产、慢性疾病/炎症、HIV感染)
•减少围术期输血需求
重组HGF的潜在毒性包括(参见上文‘集落刺激因子的毒性’和‘促红细胞生成素的毒性’)：
•一过性白细胞减少
•全身反应(如，流感样症状、毛细血管渗漏、高血压和血栓形成)
•产生有害的中和抗体
•可能刺激恶性肿瘤
•可能增强HIV复制
•当用于镰状细胞综合征时的多器官功能衰竭
具体HGF的功能详见其他专题，包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和血小板生成素(TPO)。(参见“造血干细胞的概述”和“红细胞生成的调控”和“骨髓细胞生成的调节”和“Megakaryocyte biology and the production of platelets”)
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