电脑算法找到肿瘤分子弱点
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翻译如下：
2016年，为治病起见，医生们邀请Eileen Kapotes参加某种未经使用的药物的临床试验。Kapotes是一位年过五旬的一级教师，患转移性乳腺癌已扩散全身。历经4年艰难的治疗方法，包括全脑照射。她目前使用乳腺癌药物赫赛汀，但癌肿瘤始终在长。现在，她要尝试一种不同的药——名为鲁索替尼，最初用来抑制血癌和骨髓瘤。
鲁索替尼是哥大的一个系统生物学家Andrea Califano经过十数年发明的。利用复杂的计算，他建立了分子网络，涵盖癌细胞和节点蛋白（转录因子，可作用为控制细胞中的若干基因的行为）。Califano与同在哥大的细胞生物学家José Silva合作，分析其他对赫赛汀产生耐药性的患者组织中的乳腺癌样本。分析结果表明，一种被称为STAT3的转录因子在这些癌症中起着关键作用。鲁索替尼可以抑制STAT3。
Califano说:“我们已经建立了算法，可以反向设计每个不同肿瘤的逻辑，这样我们就能知道药物的靶点。”他的算法是系统生物学的一个典型例子——使用复杂的数学来建模复杂的生物系统，例如基因的相互作用。这是一个引起极大兴趣的领域，但在实际临床中几乎没有成功。
2015年，Califano联合创立了一家名为达尔文健康的公司，该公司利用他的算法来指导医生，识别患者肿瘤中的关键转录因子，并提出针对这些因子的药物建议。他的工作赢得了其他研究人员的赞扬，尽管有些人指出，该方法仅处于人体试验的早期阶段，其临床用途仍不确定。与Califano合作的非营利生物医学研究所Jackson Laboratory的总裁兼首席执行官Ed Liu乐观地认为，这种方法最终将获得回报。
Califano的方法即将得到最大的测试。哥大已经拨款1500万美元，在接下来的3年里在其医院里对3000名癌症患者进行试验，使用达尔文健康算法分析每个患者的癌症并推荐治疗方法。“这可能是我研究中最激动人心的时刻之一，”Califano说，“因为我们终于能够在足够大的规模上应用这种方法，从而能够真正了解病人的反应。”
1958年秋，一位名叫François Jacob的年轻科学家去找他在巴黎巴斯德研究所的同事Jacques Monod，提出一个关于基因机制可能如何控制细胞行为的假说。在接下来的几年里，他们一起工作，他们是第一个证明基因回路的想法。这项工作最终为他们赢得了1965年诺贝尔生理或医学奖。
在对大肠杆菌的实验中，Jacob和Monod表明，这些细菌中的基因网络可以根据食物的种类改变某些酶的产生。当乳糖含量丰富时，细菌就会启动酶代谢乳糖的基因。但由于只能接触到葡萄糖，一种不同的糖，微生物就会关闭这些基因。这是一个开拓性的证明，单个基因的活性可以增强或抑制。
后来几十年的实验帮助解释了细胞机制是如何发挥这种控制作用的。其中一个关键因素是转录因子，即促进或抑制其他基因活性的蛋白质。单个细胞的基因调节网络比Jacob和Monod所掌握的工具要复杂得多。人类基因组包含20,000个基因，估计其中1500个产生转录因子。该系统创建了一个复杂的开关网络。
Califano认为，如果他能识别出癌症的关键开关，他可能就能关闭导致癌症生长的灾难性基因变化。但在1986年他完成物理学培训后，IBM聘请他负责计算机视觉和人工智能方面的项目。IBM实验室的建筑规范阻止了Califano拥有一个实验实验室来追求他在生物学方面的兴趣。他于2000年离开IBM，2003年抵达哥大。从他到达的那天起，他就开始编写代码来解开癌症之谜。
如今，他的算法背后的数据来自一种叫做RNA测序(RNA-seq)的方法。该方法通过对RNA分子进行测序来检测细胞内的基因活性，RNA分子作为基因开启和关闭的代理。算法对大量RNA序列分析数据进行处理，以揭示与健康组织相比，哪些基因在癌症中过度活跃或活性不足。然后，算法使用复杂的方程式来推断基因相互作用的模式，并将影响最大的转录因子归零。
寻找癌症的关键驱动因素并不容易。考虑一下2018年对9000多个样本的分析，这些样本报告了近150万个突变。基因在错综复杂的网络和反馈回路中相互影响，因此，这些基因扰动在肿瘤中可能相互作用的方式非常多。Califano说:“比如说，有1000个基因在所有肿瘤中反复突变，可能导致癌症，所以你有更多潜在的癌症突变组合，而不是宇宙中的原子。”
制药业不能针对每种独特的组合制造新药。(相比之下，1980年至2018年，美国食品和药物管理局批准了126种新的癌症药物。)Califano说，这就是为什么要确定主要的监管机构是癌症的常见罪魁祸首的原因。
在哥伦比亚大学，他和他的前博士后Mariano Alvarez一起开发了在这些网络中进行排序的更高效算法。目前的一种被称为蝰蛇(VIPER，即通过强化调控分析对蛋白质活性进行虚拟推断的缩写)的方法已经被用于许多研究中，这些研究是如何在膀胱癌、前列腺癌和肺癌中产生巨大的相互关联的基因网络。
Califano和他的同事最近使用蝰蛇算法，从癌症基因组图谱中10,000多个肿瘤样本的RNA-seq数据，该数据库是由美国政府资助的。研究小组发现，不同类型的癌症有更多的共同点。该分析目前正准备发表，它确定了407个转录因子基因在所有癌症样本中起着疑似关键作用。它们中只有20到25个与特定的癌症有关——Califano说，对抗癌症可能不需要敲除所有的转录因子:推翻几个节点就足够了。
你有更多潜在的癌症突变组合比宇宙中的原子。——Andrea Califano，哥伦比亚大学
Califano是最早提出复杂算法的人之一，随后其他人也纷纷效仿。”Liu说。Califano的算法的一个优势是，他们研究的是基因产物的整个网络，包括RNA和蛋白质，冷泉港实验室癌症中心主任David Tuveson补充道。Tuveson在他自己的研究中使用蝰蛇来治疗胰腺癌。
Califano也希望将他的算法应用到病人身上。将这种方法商业化的想法始于2013年，在英属维尔京群岛的一个海滩上。在那里，他遇到了一个度假者朋友Gideon Bosker。 Bosker是一名医生，最初从事急救医学，后来创办了一家成功的医学教育公司。两年后，他们决定成立达尔文健康公司。哥伦比亚公司将VIPER技术授权给达尔文健康公司，博斯克也投入了140万美元来启动这个项目。从那时起，业界合作伙伴已经用该公司的算法资助了十多个研究项目。
达尔文健康公司将 Bosker的算法与一个有关药物如何影响多种基因的实验信息数据库结合在一起，该数据库是通过该公司对文献和其他来源的回顾汇编而成的。只要遵循病人组织移植的既定规则，世界各地的医生现在就可以将组织样本送到哥伦比亚大学的病理学部门，在那里从细胞中提取RNA。为1600美元,该公司生成一个“OncoTarget”个人的读出主监管机构似乎最大的影响病人的癌症，以及更复杂的“OncoTreat”读出的现有药物可以抑制肿瘤中最活跃的25个转录因子，并促进最不活跃的25个转录因子。该产品于2018年推出。
俄勒冈健康与科学大学骑士癌症研究所精密肿瘤学主任GORDON MILLS帮助开创了系统生物学领域。他指出，Califano的抗癌算法仍需克服许多障碍。MILLS说:“有人怀疑我们是否已经足够先进，能够预测人类疾病的复杂性。”他在自己的研究中将Califano的算法应用到数据中。“有数百种算法未能真正捕捉癌症的复杂性和异质性，在将它们应用于临床的尝试中也没有取得成功。”
但Califano看到了一个迹象，那就是他对癌症关键因素的研究将在一个不太可能的癌症成功案例中取得成功:沙利度胺。20世纪50年代中期，这种药物作为一种有助于睡眠和缓解焦虑的镇静剂进入市场。医生还把它开给孕妇治疗恶心——结果证明这是毁灭性的，因为它会导致大量的新生儿缺陷，包括四肢缺失和心脏问题。但是沙利度胺作为治疗麻风病等疾病的药物卷土重来。1997年，医生开始测试该药物对抗多发性骨髓瘤，一种影响白细胞的癌症。
科学家们已经了解了沙利度胺的作用机理。2018年，他们发现它促使细胞内一种名为大脑的蛋白质复合物标记特定的转录因子以便处理。在多发性骨髓瘤中，这些转录因子IKZF1和IKZF3在基因网络中起关键作用，使癌症得以发展。对Califano来说，沙利度胺的成功表明了找到针对癌症主要监管机构的现有药物的价值。
候选物稀缺。尽管许多药物追求的是充当酶的蛋白质和容易找到的活性位点，转录因子缺乏这样容易靶向的位点，许多研究人员认为它们是不可给药的。
但是Califano的哥伦比亚实验室正在努力增加潜在药物。带有机械臂的笨重机器处理肿瘤细胞样本，进行高通量筛选，以观察候选药物如何改变细胞的RNA-seq图谱，以及这些药物是否逆转了主要调节因子的活性。位于大楼地下室的一台价值1200万美元的超级计算机分析了这些数据，这台计算机是大学研究人员共享的资源。
生产美国食品药品监督管理局批准的治疗多发性骨髓瘤的沙利度胺的百时美施贵宝公司也加入了搜寻的行列。该公司已与达尔文健康公司签约，系统地搜索这家制药巨头的化合物库，寻找可能针对主要监管机构的其他化合物。
西奈山伊坎医学院的Samir Parekh和一组国际合作者最近完成了一项临床试验，测试两种药物地塞米松和塞利诺克斯联合治疗多发性骨髓瘤的疗效。联合用药仅对约四分之一的患者有效，表明能够降低血液中骨髓瘤蛋白的水平。在一项回顾性分析中，达尔文健康工具预测了哪些病人会有反应。研究人员去年在《新英格兰医学杂志》上报告称，通过评估12名患者的RNA-seq数据，该工具确定了5名受益患者中的4名和7名未受益患者中的6名。
蒙特利尔大学使用计算方法识别新药的Morgan Craig表示，了解癌症分子网络的努力有可能改进个性化医疗。Craig解释说，像达尔文健康公司使用的算法“可能不会马上取代临床方法”。“但这无疑是朝着以更系统的方式进行目标识别迈出的一步。”
达尔文健康公司并没有进行临床试验，但在过去三年里，Califano的实验室在哥伦比亚大学对该公司的算法进行了实验测试。研究人员分析了来自100多名癌症患者的活检样本的RNA-seq数据，以确定主要的监管机构，并建议通常可能不会被考虑的药物(就像达尔文健康的商业服务那样)。在几十个案例中，研究人员随后在移植了病人肿瘤的小鼠身上测试了这种药物，以证实药物如预期的那样影响了主调节因子。对于其中的5名患者，医生们感到有足够的勇气尝试算法推荐的药物。每个病人都患有晚期癌症，而现有的治疗方法对这些癌症已经不起作用。
这5个病人中有4个对所给的药物有反应，至少在一段时间内有反应。对于一位患有脑膜瘤(一种会对大脑造成致命压力的肿瘤)的患者，算法指向了依托泊苷——一种最初设计用来治疗肺癌和卵巢癌的药物。他的肿瘤停止生长一年多;然后开始轻微反弹，他被投入了一个不同的临床试验。在那之后，他的肿瘤又开始迅速生长。
Califano希望在这些有趣的结果的基础上进行正式的临床试验，目前正在哥大进行。达尔文健康公司的致癌靶标和致癌治疗测试将用于哥伦比亚系统中的3000名患者。最终，他们接受的药物将由一个医生委员会根据传统测序法检测到的突变或基于蝰蛇算法的数据来选择。考虑到Califano在大学工作时是公司领导层的一员，达尔文健康公司将不会为这些测试支付任何费用，以避免任何利益冲突。
Califano和Bosker还将达尔文健康工具授权给世界各地的其他研究人员进行抗癌测试。今年1月，北京癌症医院证实，将使用达尔文健康的工具指导临床试验中的患者的治疗。领导这项新研究的肿瘤学家张晓天(音)说，如果早期结果看起来很有希望，这项研究将扩展到其他医院。“这些临床研究都将聚焦于胃肠道肿瘤，尤其是胃癌和食道癌，”张说。
随着达尔文健康的方法进入更多的临床试验场所，更多像Kapotes一样的患者将接受从未用于治疗特定癌症的药物。对于像她这样的人来说，这可能会赢得宝贵的时间。在参加鲁索替尼试验后的两年多时间里，Kapotes的癌症保持稳定。当扫描最终显示她的肿瘤又开始生长时，Tiersten给她换了一种刚刚获得FDA批准的药物。这些天，Kapotes正在享受她的退休生活，同她的家人在一起。她现在服用的这种新批准的药物通过一种不同的机制发挥作用，但如果不是因为鲁索替尼，Kapotes永远也不会有机会服用它。“她坚持了足够长的时间，因为她在考验（试验）中。”Tiersten说。
doi:10.1126/science.abd2510
今天又听说陈勇老师病情加重了，希望他接下来顺利。