癌症是由基因突变引发的

——这是最近几十年来最重要的医学发现之一。但在临床上要利用这一发现来改善治疗却一直很难。位于得克萨斯州休斯敦的M.D.安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Centre）最近对2600名病人的研究显示，基因分析仅让其中6.4%的病人和某种专门针对其致病突变的药物成功配对。这是因为引发癌症的基因突变中仅有少数是常见的，因而对付它们的药物也很少。而其他致病的基因突变种类繁多，却都很罕见——罕见到没有什么已知的治疗方法，而且考虑到研发新药的经济成本，人们也不大可能去做。

这样的现实，让很多癌症生物学家质疑用基于基因的方法来理解和治疗癌症有多少实际的用处。一些人甚至不单单是质疑，而是已另起炉灶。纽约哥伦比亚大学的安德烈·卡利法诺（Andrea Califano）就是其一。他观察发现，对于同一种癌症，不论引发癌症的突变为何，维持肿瘤存活的基因表达模式以及相关的蛋白质活动在不同的病人身上几乎完全相同。以这一见解为出发点，人们可以用另一种方法寻找药物研发的标靶。原则上，对引导癌细胞活动的少数蛋白质实施干扰，要比对最初引发癌症的无数基因变异方式实施干扰更为容易。

为此，卡利法诺及其哥大同事马里亚诺·阿尔瓦雷斯（Mariano Alvarez）在去年12月发表于《自然评论：癌症》（Nature Reviews Cancer）的一篇论文中总结了十多年来的研究，试图理解调控肿瘤的蛋白质如何组织运作。两位博士将这种组织形式称作“肿瘤建筑”（oncotecture）。

300因子俱乐部

要为一种癌症勾画“肿瘤建筑”蓝图，先要分析来自这种癌症样本细胞的基因表达图谱。基因表达图谱描绘了一个细胞的DNA中哪些基因是活跃的以及有多活跃。因为基因对蛋白质编码，我们由此了解到细胞正在制造哪些蛋白质，以及制造了多少。这些蛋白质中有许多都参与调节细胞活动，包括细胞的生长和分裂（发生癌症时这两个过程都出了问题）。这是通过信号通路实现的，一个蛋白质改变了其他蛋白质的行为（有时是数百个或成千上万个蛋白质），被改变的蛋白质继而又改变了其他蛋白质，就这样一直传递下去。卡利法诺使用了一种名为信息论的数学分支来使这些复杂的数据变得可管理，从而描绘出一个细胞内的各种关联。

他最重要的发现之一，是由此得到的网络中存在着几种“主调控因子”蛋白质，它们控制的其他蛋白质数量最多。卡利法诺（其岳父是意大利专门打击黑手党的检察官）把这些蛋白质比做有组织犯罪团伙的老大。他认为自己的工作就是找出这些蛋白质之间的联系，就像侦探调查帮派来找出谁是老大那样。

到目前为止，他已经分析了来自20,000个肿瘤样本的数据，并为36种肿瘤描绘了网络蓝图。他已经鉴定出了总共约300种蛋白质，在至少一种癌症中可能充当主调控因子。它们在每种癌症中被分成10到30种一组，可能共同控制了大部分的人类癌症。

这项分析发现，主调控因子大多是影响基因转录的蛋白质。基因转录是把DNA中的信息复制到信使分子中（这些分子再把信息运送到细胞的蛋白质生成工厂）。卡利法诺认为，制药公司应该把注意力集中到这些主调控因子上，因为修改这些蛋白质活动的药物很可能适用广泛，这与专注基因变异的药物截然不同。

他说，实际上，最佳靶点的选择可能还会更少，因为在这些主调控因子中潜伏着少数“教父级”蛋白质。在安德森中心的戈登·米尔斯（Gordon Mills）看来，乳癌中的一种雌激素受体就是这样一个“教父”。这种转录因子控制着许多基因的表达，因而如果用他莫昔芬（tamoxifen）等药物令其失效，使其不能再操纵自己那部分网络，效果会尤为显著。米尔斯说，这带来了“难以置信的结果”，而不论起先是什么基因变异引发了癌症。他举的第二个例子是布鲁顿酪胺酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK），它调控各种B细胞肿瘤。

除了这些特定的活动之外，主调控因子就像糟糕的软件程序一样，还会制造出环路来作用于自身，因而一旦被激活就无法关闭。卡利法诺发现，在恶性前列腺癌中，名为FOXM1和CENPF的两种蛋白质共同以这种方式促进了肿瘤的生长。在胶质母细胞瘤这种脑癌中，三种蛋白质协作启动和维持了这种恶性肿瘤。而根据德州大学达拉斯西南医疗中心的约翰·明纳（John Minna）的研究，在小细胞肺癌恶性肿瘤中，有两种蛋白质扮演了特别重要的主调控角色。

不过，明纳对这种瞄准主调控因子的方法态度审慎。他指出，首先，许多已知的或被怀疑为主调控因子的蛋白质属于那类已被证明难以用药物影响的蛋白质。其次，由卡利法诺的模型导出的主调控因子并非都已在实验室中被证实了这种身份。需要更多实验来验证这些候选者中哪些确实是黑手党，哪些是被冤枉的内线。

为此，几项研究正在进行中。一项就在哥大展开，研究人员正在招募癌患志愿者，看看对其肿瘤中假设为主调控因子的蛋白质发起攻击是否有效。实验在细胞培养环境中进行，或将部分肿瘤移植到小鼠身上。如果这种方法确有效果，那么将表明攻击主调控因子可以是治疗癌症的一种有效方法。

目前已经有了一些针对特定基因变异的药物，调动免疫系统以对抗肿瘤的新药也在涌现。现在，轰炸主调控因子的药物可以对人类最害怕的疾病发起第三种精确的分子攻击。