Tallis A, et al. Clin Ther. 2013 Nov;35(11):1805-20.
Clinical and economic assessment of diabetic foot ulcer debridement with collagenase: results of a randomized controlled study胶原酶治疗糖尿病足溃疡的临床和经济评估：一项随机对照研究的结果
Arthur Tallis 1, Travis A Motley, Robert P Wunderlich, Jaime E Dickerson Jr, Curtis Waycaster, Herbert B Slade, Collagenase Diabetic Foot Ulcer Study Group
Collaborators, Affiliations expand
PMID: 24145042
DOI: 10.1016/j.clinthera.2013.09.013
关键词
胶原酶
成本最小化
清创术
糖尿病
健康经济学
医疗保险和医疗补助
资源利用和成本
盐水润湿的纱布
溃疡愈合
介绍
糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病的一种常见且严重的并发症，年发生率为1％至4％，终身风险为15％至25％。1，2，3典型地，从外周神经病和/或大血管病变DFUS结果和由畸形，愈伤组织，和创伤复杂。1，2，4通常情况下，DFUS受到感染，是住院和下肢截肢的主要原因。1，2，3据报道，糖尿病患者下肢所有非创伤性截肢中有40％至70％发生，而糖尿病患者下肢截肢的约85％之前是DFU。4，5，6通常情况下，DFU相关截肢与显著的发病率和死亡率有关，与巨大的社会和心理后果一起。7，8此外，DFUS及相关并发症的代表，需要花费在糖尿病管理医疗总资源的20％至40％显著的经济负担。9DFU的直接治疗费用（按2012年美元调整）表明，每位患者的平均年费用在$ 5643至$ 25,590之间，每位患者每集的平均费用在$ 9650至$ 19,431之间。4，10，11，12时2年的时间来治疗DFU成本在1995年是$ 27987，并基于美国的消费物价指数的医疗组件增加到2009年的$四万六千八百四十一。4，13
DFU的发病机制是复杂和多因素的。14尽管取得了长足的进步和技术进步，但DFU的治疗对临床医生和其他医护人员还是一个巨大的挑战。从DFU床清除不可行的材料已经使用了很多年，以增强愈合效果。15，16，17清创术被认为减少感染的速率，并提供了一个理想的愈合环境。18 DFU的管理中使用了几种清创程序。这些程序包括外科手术，酶促，自溶，机械和水疗。15，16，18选择性的清创术后再用盐水浸湿的棉纱布已广泛用于处理这些伤口。这项技术涉及切除死亡和受感染的组织，然后每天使用盐水润湿的棉纱布。19干燥的纱布会粘附死去的受感染组织。每天去除潮湿的纱布以更换敷料时，不想要的纸巾就会随之而来。通常在每周访问中根据需要执行此操作以及随后进行的尖锐的外科清创术，可反复去除不需要的组织。
近50年来，梭菌胶原酶一直是用于伤口清创的武器库的一部分。20，21，22，23，24，25，26在这段时间里，由于各种原因，许多低特异性和潜在破坏性更大的酶清创剂（例如，木瓜蛋白酶/尿素，纤维蛋白溶素，胰蛋白酶和链霉菌酶）被淘汰或从市场上撤除。胶原酶是一种有效去除碎屑而不损害健康组织的酶。因此，它有助于肉芽组织的形成和随后的皮肤溃疡的上皮形成。胶原酶可能通过使伤口床允许迁移或通过刺激性肽片段的释放来帮助重置伤口床的状况，刺激角质形成细胞和成纤维细胞的增殖和迁移。27，28这些作用究竟是通过与细胞接触的胶原酶直接介导还是通过细胞外基质消化的副产物而直接介导的尚不清楚。然而，有证据支持胶原酶在帮助伤口愈合的程度和速度方面的作用。27，29，30
开展了一项多中心，为期12周的随机对照临床试验，以评估使用梭菌胶原酶软膏*（CCO）和标准清创术使用生理盐水纱布（SMG）进行选择性清创术以及选择性清创术对糖尿病患者的酶促清创术的相对有效性。选择SMG作为CCO的比较剂，是因为它作为机械清创剂31起作用，更重要的是，由于不知道SMG可以促进伤口愈合，因此与SCO相比，它可以用作阴性对照。尽管纱布，特别是干湿纱布不是伤口护理专家通常推荐的敷料选择，[ 32]但它仍然是美国常用的敷料。32，33，34
在这项随机对照临床试验中，我们试图回答有关CCO在DFU清创中的临床实用性的3个重要问题。首先，与SMG相比，CCO的选择性作用如何有效地清洁DFU伤口床，而SMG被普遍认为是一种有效的，尽管非选择性的，去除不能存活的坏死组织的技术？其次，伤口再上皮化在这两种方法之间进行的方式是否不同（即，使用CCO，其进展是否明显更快）？第三，从美国付款人（即医疗保险和医疗补助服务中心[CMS]）的角度来看，这两种方法所取得的结果在经济上如何进行比较？
患者和方法
研究参加者
该研究已在Clinicaltrials.gov上注册为NCT01056198。包括18岁或以上诊断为1型或2型糖尿病的患者，需要药物以使血糖水平正常化。符合条件的患者患有神经病性足部溃疡，持续时间至少1个月，面积在0.5到10 cm 2之间。表I列出了关键的资格标准。这项研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践的伦理原则进行的。研究方案，研究者和同意文件均由经过认可的机构审查委员会审查和批准，所有患者在参加研究前均提供了书面知情同意书。
表一。关键资格标准。
资格标准
任何种族和性别的成年人
全层神经性足溃疡，0.5-10 cm 2（含）
溃疡持续时间至少1个月
愿意并且能够每天在家进行换药
愿意并能够使用适当的卸载设备
充分灌注至目标溃疡足（经皮氧气压力> 40 mm Hg或脚趾压力> 40 mm Hg）
充足的营养（白蛋白≥2.0g / dL和前白蛋白≥15mg / dL）
没有主动感染
无目标伤口隧道
目标伤口不能在脚跟上或Charcot畸形之上
学习规划
这是在亚利桑那州，内布拉斯加州，宾夕法尼亚州和德克萨斯州的7个地点进行的随机，平行分组，开放标签，多中心，为期12周的临床研究（图1）。在达到招生目标的2010年4月至2011年5月之间招募了研究参与者。随机分配治疗是集中的。对于每位合格的患者，研究地点联系了中央呼叫中心，以从预定的计算机生成的随机序列中进行下一个顺序的治疗分配。
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图1。患者入组和研究方案的流程图。ITT =治疗意向。
在一次筛查就诊中评估了DFU患者的资格，该访视包括抽血以评估血液学和血液化学。符合要求的基线（随机）报告的患者在1至5天后就诊。对所有患者进行基线伤口床评估和测量，然后进行清晰的手术清创术。然后将患者随机分配至与CCO组或SMG组相同的分配比例进行治疗。CCO组患者每天在DFU上以镍的厚度（〜2 mm）施用一次CCO，SMG组患者每天应用盐水润湿的棉纱布†并更换。这些绷带被粘性的水细胞敷料覆盖。‡在这两种情况下，均进行了4周的治疗，并对患者进行了长达8周的随访或完成伤口闭合，以先到者为准。所有患者均同意穿卸靴或其他合适的装置以帮助伤口愈合。随机分为SMG组的患者在每周一次的访问中接受了手术清创术，研究者认为这是医疗必需的。如果认为在医学上有必要，则随机分配到CCO组的患者接受外科清创术。
在治疗和随访阶段每周都要看病人。指导患者每天用无菌盐水清洗伤口，换药和应用CCO或SMG。随机分配到SMG组的患者被告知用无菌生理盐水轻轻擦去敷料，以利于去除。在为期4周的治疗期结束和整个随访过程中，每天都在伤口上铺上一层柔软的有机硅接触层§覆盖泡沫敷料‖。
研究评估
主要疗效分析是使用标准化伤口评估方法（表II）对治疗组伤口状态总评分相对于基线的变化进行比较（表Bates-Jensen伤口评估工具35修改）在意向性治疗（ITT）人群的4个治疗期中，每次检查均包括伤口边缘外观，破坏，坏死组织类型，坏死组织数量，渗出液类型，渗出液数量，伤口周围皮肤颜色和肉芽组织外观。在4周的治疗期间和随访期结束时，评估次级疗效为伤口面积相对于基线的变化百分比。用直尺以长轴长度×垂直于长轴的最大宽度的方式手动测量伤口面积。最后，在研究结束12周（EOS）时对两种清创术的反应率进行事后分析。缓解率分为以下几类：在12周的EOS访视中，基线伤口表面积（WSA）下降≤10％被归类为停滞伤口，
表二。标准化伤口评估工具。*
项目评定
边缘1 =模糊，弥散，没有清晰可见
2 =不同，轮廓清晰可见，附着，即使有伤口基部
3 =轮廓分明，不附着在伤口上
4 =轮廓分明，不附着在底座上，在下方滚动，加厚
5 =轮廓分明，纤维化，瘢痕化或角化过度
破坏1 =不存在
2 =在任何区域破坏<2厘米
3 =破坏2-4厘米，伤口边缘<50％
4 =破坏2-4厘米，伤口边缘> 50％
5 =破坏> 4 cm或在任何区域开挖
坏死组织类型1 =无可见
2 =白色/灰色无活力的组织和/或不粘的黄色脱落
3 =松散粘着的黄泥
4 =附着的，柔软的黑色焦糖
5 =牢固附着，坚硬，黑色焦油
坏死组织量1 =无可见
2 = <伤口床覆盖率的25％
3 =覆盖伤口的25％–50％
4 =伤口覆盖率> 50％和<75％
5 =覆盖伤口的75％至100％
渗出液类型1 =无
2 =血腥的
3 =浆液性的：稀薄，水样，淡红色/粉红色
4 =浆液：稀薄，水样，透明
5 =脓性：稀薄或浓稠，不透明，棕褐色/黄色，有或没有气味
渗出量1 =无，干伤
2 =少量，伤口湿润，但未观察到渗出液
3 =小
4 =中等
5 =大
伤口周围的肤色1 =粉红或正常种族
2 =鲜红色和/或发白
3 =白色或灰色苍白或色素沉着
4 =深红色或紫色和/或不可分支
5 =黑色或色素沉着
肉芽组织1 =皮肤完整或部分厚度伤口
2 =明亮，浓烈的红色；伤口填充和/或组织过度生长的75％–100％
3 =明亮，浓烈的红色；25％至75％的伤口被填充
4 =粉红色或暗淡的暗红色和/或占伤口的≤25％
5 =不存在肉芽组织
⁎
从Bates-Jensen伤口评估工具修改。
通过使用尼龙单丝试验，受试者无法感知到伤口周围区域的10 g压力，证实了神经病变。通过经皮氧气压力> 40 mm Hg，大脚趾压力> 40 mm Hg或多普勒波形与足够的血流相一致，可以对患足进行充分的灌注。
通过不良事件分析评估耐受性。从患者通过随访获得知情同意并退出研究之日起收集不良事件。
资源使用和成本
进行了成本效益分析（Excel 2007；微软，雷德蒙德，华盛顿），以评估两种治疗方案之间每个应答者的费用。在经济分析中，具有积极反应的部分患者可以作为临床有效性的衡量指标。与临床试验类似，进行经济分析的时间间隔为12周。经济分析假设，DFU覆盖敷料的成本在两种清创方法之间基本相同，因此不包括在资源使用和成本评估中。
因为这既不是马尔可夫模型也不是决策分析模型，所以本身就没有模型结构。这仅仅是前瞻性临床试验中使用的增量资源及其相对于临床结果的相关增量成本的经济报告。DFU治疗的资源使用估计包括选择性的清创术的频率以及与DFU患者的评估和管理以及胶原酶软膏使用相关的医生就诊。
根据WSA和适当的分配准则，使用以下公式估算胶原酶软膏的使用量：CU=cm2×PA×pco×28days其中CU是使用胶原酶，cm 2是WSA（2.7 cm 2），PA是适当的应用（0.2 cm厚，每天使用），P co是胶原酶软膏的密度（0.8 g / mL）。
根据胶原酶软膏的使用配方，估计每位患者需要一支30 g管的胶原酶软膏才能完成整个4周的治疗期。对于医师办公室和伤口诊所设施（医院门诊部伤口护理中心）的护理设置，估计了两种清创术方案之间的费用。CMS根据护理设置（例如，伤口诊所设施与医师办公室）来改变报销率。此外，CMS向伤口诊所设施偿还与在伤口诊所设施上提供患者护理有关的间接费用。资源费用来自表三所列的标准费用参考。分析中仅使用了清创术以及患者评估和管理的直接费用。研究中包括的经济观点基于付款人（即CMS）的报销。由于分析的时间跨度较短（12周），因此未进行成本折现。
表三。前瞻性，随机，12周临床研究中的资源和相关费用。
资源资源代码（CPT，HCPCS，NDC，APC）费用（美元）资源
评估和管理医师办公室访问（伤口诊所设施）9921225.19不育系
评估和管理医师办公室访问（医师办公室）9921242.55不育系
选择性的清创术（伤口诊所设施）9759723.83不育系
选择性的急剧清创术（医师办公室）9759775.22不育系
评估和管理设施的使用060572.12不育系
选择性的清创术使用G0247104.86不育系
胶原酶软膏30 g管00064-5010-30176.92史密斯和侄子
APC =动态付款分类；CMS =医疗保险和医疗补助服务中心；CPT =当前程序术语; HCPCS =医疗保健通用程序编码系统；NDC =国家药品法规。
使用以下公式计算清创，患者评估和管理的直接费用：nCCX=∑Rt×Ct=1其中CC x是治疗x的累积成本，R t是在时间t使用的单位的资源，C是每单位资源的成本，t是以周为单位的时间。
统计分析
使用ITT人群的协方差的混合效应分析，比较了基线治疗后4周和随访期结束时两个治疗组伤口评估评分相对于基线的变化。治疗和治疗周及其相互作用被定义为固定作用，而患者则为随机作用。基线时相应的伤口评估评分用作协变量。任何单个子量表的缺失值均以该评估的平均得分（在该次访问中）估算，并四舍五入至最接近的整数，前提是缺失子量表值的总数不超过项目总数的20％。否则，评估分数将设置为丢失。在任何治疗周中，由于伤口愈合而造成的伤口面积测量不足，早期停药或其他任何原因均采用最近一次观察的方法进行估算。配对t检验用于评估伤口面积相对于基线的变化。甲χ 2似然比检验来评估在2层清创的替代品之间的反应率的差异。在定义为所有随机分组患者的ITT人群中分析了所有功效数据。所有统计分析均使用P <0.05的显着性水平。
样本量
计算出的患者数量（N = 40）足以检测到效应大小（Cohen d）为0.80（α= 0.05和1-β= 0.80）。鉴于研究中使用的治疗时间短且标准性，预计辍学率将低于10％。假设损耗率为10％，每组的样本量设置为24名患者。因此，预计每组至少20名患者将完成研究。
结果
该研究于2010年4月至2011年8月在美国的7个地点进行。总共48例DFU患者被随机分配到7个部位（每组24个）。人口和基线伤口特征在表IV中给出。患者的平均（SD）年龄为61.0（11.8）岁。大多数患者为白人（94％）和男性（67％）。CCO组和SMG组之间的任何人口统计学变量均未发现显着差异。DFU主要位于足底表面（60％），呈圆形或椭圆形（60％），平均溃疡面积为2.7 cm 2（范围为0.5-9.25 cm 2）。两组之间的DFUs特征没有发现显着差异。
表四。人口和基线伤口特征。
治疗组
特性总计（N = 48）CCO（n = 24）SMG（n = 24）P（ANOVA或χ 2测试）
年龄（y）
意思61.058.563.50.1483
中位数61.059.063.5
标清11.813.39.8
范围38–8638–8647–85
年龄段，编号（％）
<65岁28（58）15（62）13（54）
≥65岁20（42）9（38）11（46）
性别（％）
女16（33）8（33）8（33）> 0.99
男32（67）16（67）16（67）
种族/民族，人数（％）
黑人/非裔美国人3（6）2（8）1（4）0.5510
白色45（94）22（92）23（96）
西班牙裔/拉丁美洲裔9（19）5（21）4（17）0.7115
非西班牙裔/非拉丁美洲裔39（81）19（79）20（83）
伤口面积（cm 2）
意思2.73.02.40.3014
中位数1.92.61.6
标清2.12.12.1
范围0.5–9.00.5–9.00.5–7.6
伤口位置，编号（％）
远端3（6）2（8）1（4）0.6003
背侧4（8）1（4）3（12）
侧4（8）2（8）2（8）
内侧2（4）2（8）—
足底29（60）15（62）14（58）
足底/远端5（10）2（8）3（12）
足底/外侧1（2）—1（4）
伤口侧，编号（％）
剩下21（44）10（42）11（46）0.7711
对27（56）14（58）13（54）
伤口形状，编号（％）
碗/船2（4）2（8）—0.3059
不规则17（35）9（38）8（33）
圆形/椭圆形29（60）13（54）16（67）
CCO =梭菌胶原酶软膏；SMG =盐水润湿的纱布。
八名患者在研究完成之前中断了参与（CCO组为n = 5，SMG组为n = 3）。最常见的原因是与测试物品无关的不良事件（CCO组为n = 3，SMG组为n = 2），其余的则是由于患者或研究者的决定或无法进行随访（图1） 。
伤口评估分数
伤口评估由Bates-Jensen伤口评估工具的8个分量表组成。每个分量表的可能得分为1到5，其中1代表皮肤完整，5代表最差的评分。因此，综合得分的范围可以从正常皮肤的8分到具有角化过度边缘，无肉芽组织，硬黑coverage完全覆盖以及大量化脓性渗出的溃疡的40分。在基线，任何治疗就诊（第1-4周）或研究结束时，CCO和SMG组之间的平均伤口评估评分没有显着差异（图2）。早在CCO组开始治疗后1周开始，两组的平均总分都有显着改善（P= 0.005）和SMG组开始治疗后的2周（P = 0.049）。在任何评估时间点，任何单个伤口评估子量表在2个治疗组之间均未见显着差异（数据未显示）。CCO组在第12周的伤口平均评估（SD）为14.5（5.6）（95％CI，12.3-16.7），SMG组为13.8（6.4）（95％CI，11.2-16.4）。CCO组在第12周的平均（SD）总得分与基线相比降低了3.7（5.2），SMG组降低了3.5（7.1）。第12周的分数分别对应于平均子量表分数1.8和1.7。两个治疗组的伤口评估总评分均较基线降低了临床意义。
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图2。平均伤口评估总分。在任何时候，盐湿纱布（SMG）组和梭菌胶原酶软膏（CCO）组之间均未发现显着差异（P > 0.05）。* P <0.05；† P <0.01；‡ P <0.001。NA =不适用；ns =不重要。
对渗出液量子量表的检查提供了有关伤口环境的水分方面的有用信息。CCO是在闭塞的凡士林基质中配制的，而纱布如果不弄湿并且在很少或没有渗出液的溃疡上使用时，可能会导致溃疡干燥。表II给出了渗出液量表的得分定义。在该评估中，在任何治疗周或研究结束时，CCO组和SMG组之间均无显着差异（治疗第1-4周和研究退出的平均值：CCO，2.3、2.0、2.1、2.2和1.9； SMG：2.0、2.1、1.7、1.8和1.9）。两组在所有评估时间点的值均约为2，对应于渗出液少且湿润的伤口。
DFU区域的百分比变化
随机分配到CCO的DFU在治疗访视结束时的平均面积百分比变化为-44.9％，在研究退出时的平均百分比变化为-53.8％。两项发现均具有统计学意义（P = 0.016；P = 0.012）。SMG组的相应变化在治疗结束时为+ 0.8％，在研究退出时为+ 8.1％；两者均与基线没有显着差异（图3）。SMG组观察到的相对较差的结果不应解释为SMG组中的所有DFU均无法改善愈合。在为期12周的研究出访时评估的事后分析中，将患者分类为：有较大反应（从基线开始溃疡面积减少50％以上），中度缓解（从基线开始溃疡面积减少<50％但> 10％） ，反应停止（溃疡面积从基线下降≤10％或增大）（图4）。尽管在研究拜访结束时（第12周），两组的大反应数量相似，但与CCO组（n = 1）相比，SMG组（n = 5）的失速性溃疡更多（中等）与SMG组（n = 1）相比，CCO组（n = 6）的反应明显。两种清创方法之间的临床反应失衡具有统计学意义（P <0.05）。
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图3。伤口面积平均减少百分比。治疗结束表示治疗4周后进行评估。治疗4周和8周的随访期后或在最终就诊时达到伤口闭合或患者退出研究的出访评估。CCO =梭菌胶原酶软膏；SMG =盐水润湿的纱布。
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图4。第12周研究退出时的缓解率。较大的反应（从基线开始的溃疡面积减少≥50％），中等的响应（从基线开始的溃疡面积减少<50％但> 10％），反应停止（从基线开始的溃疡面积减少≤10％或大小增加）。CCO =梭菌胶原酶软膏；SMG =盐水润湿的纱布。
在整个研究（治疗和随访期间相加）中，对DFU进行的手术清创术的平均次数为SMG组为6.9，而CCO组为1.0（基线清创）。在治疗后的随访期间，SMG组平均进行了2.8次清创，而CCO组平均进行了0次清创。CCO组在治疗阶段后仅发生一次严重的清创。但是，这并不影响均值。两组在治疗后均进行了约4次随访。
公差范围
在48例患者中，有23例经历了61例紧急治疗不良事件。不良事件平均分布在各治疗组之间，CCO组为28例，SMG组为33例。大多数被认为是轻度（51％）或中度（39％）。在两个治疗组之间报告的不良事件相似。研究者未评估任何报告的不良事件与治疗有关。
卫生经济成果
CCO组每名患者的医师评估和管理就诊平均次数为12名，SMG组为6名。在临床试验中，CCO组和SMG组的平均患者清创术数分别为1和7。如“患者和方法”部分所述，CCO组中每位患者使用的胶原酶软膏量为每位患者1 30 g管（表V）。
表五。SMG和CCO在前瞻性，随机，12周临床研究中的比较成本效益。
付款人（CMS）费用（美元）医师办公室伤口诊所
SMG首席财务官SMG首席财务官
选择性清创术
清创次数
意思71个71个
中位数（范围）5（2–12）1（1-2）5（2–12）1（1-2）
每次清创的CMS费用*（美元）7575129129
清创总费用（美元）
意思52775901129
中位数（范围）376（150–903）75（75–150）643（257–1544）129（129–257）
评估与管理
访问次数
意思612612
中位数（范围）5（2–12）12（11–12）5（2–12）12（11–12）
每次访问费用*（美元）$ 43$ 43$ 97$ 97
参观总费用（美元）
意思2555115841168
中位数（范围）340（43–468）511（618–945）778（97–1070）1168（1070–1168）
首席财务官
CCO管数量
意思01个01个
中位数（范围）—1（1-2）—1（1-2）
每根CCO管的成本*（美元）01770177
CCO总费用（美元）
意思01770177
中位数（范围）—177（177–354）—177（177–354）
治疗总费用（美元）
意思78276314851473
中位数（范围）717（618–945）763（763–940）1422（1328–1642）1473（1473–1650）
平均（SD）回应率0.75（0.41）0.92（0.28）0.75（0.41）0.92（0.28）
每个响应者的费用（美元）
意思104283219801607
中位数（范围）955（1260–825）829（1021-829）1546（1784–1443）1601（1794–1601）
CMS =医疗保险和医疗补助服务中心；CCO =梭菌胶原酶软膏；SMG =盐水润湿的纱布。
⁎
全国CMS平均允许费用。
表V中列出的结果给出了在12周研究结束时SMG和CCO组在医师办公室与伤口诊所之间的估计成本差异。对于DFU的管理，SMG组每位患者的医生办公室平均清创成本比CCO组高出6倍（527美元对75美元）。相反，CCO组医师办公室每名患者的评估和管理就诊平均费用比SMG组高2倍（US $ 511 vs $ 255）。此外，CCO组每位患者的胶原酶软膏费用为177美元。总体而言，SMG和CCO组在医生办公室进行DFU治疗的成本效益比分别为1042美元和每位响应者832美元。
在DFU管理的两种治疗方法的伤口诊所设施设置中，也得出了类似的经济结果趋势。与CCO组相比，SMG组伤口诊所每位患者的清创术平均费用高出约7倍（901美元对129美元）。但是，伤口诊所对CCO组每名患者进行评估和管理就诊的平均成本是SMG组的两倍（1168美元对584美元）。从医师办公室设置到伤口诊所设施设置，胶原酶软膏的成本保持不变。总体而言，SMG和CCO组在医院门诊伤口护理诊所接受治疗的DFU的成本-效果比分别为1980美元和每个响应者1607美元（表V）。
讨论区
DFU的管理仍然是治疗医师，外科医生和其他医疗保健专业人员面临的主要治疗挑战。迫切需要具有临床有效药物的新策略来治疗DFU，从而以有效和具有成本效益的方式减轻护理负担。为了促进DFU的愈合，必须通过去除坏死组织，控制细菌负荷并保持适当的水分平衡来创造健康的溃疡环境。
DFU的标准治疗方法是通过清除坏死组织，减少过多的溃疡渗出液，降低细菌水平以及消除有害的化学介质来准备伤口床。溃疡清创术对于去除失活的组织以创造最佳伤口床是必不可少的。去除不能存活的组织可以更好地观察伤口基部，去除细菌生长培养基，并刺激生长因子的释放。另外，每当存在失活的组织时，都需要重复或维持DFU清创术。14，36在临床实践中，已广泛使用多种技术进行伤口清创术。清创方法的选择取决于临床医生。使用CCO进行酶清创术是外科清创术的有效替代治疗方法。几项研究报告称，使用CCO进行酶促清创术可实现创面床准备工作中无生命组织的清除，并且在临床上有效。20，22，23，26，37，38
在这项研究中，我们评估了糖尿病性足溃疡患者的临床疗效，耐受性和酶促清创术（CCO）的费用。该研究主要集中在检查伤口愈合特性，例如CCO或SMG治疗后WSA减少和溃疡床状况的减轻。此外，我们评估和比较了CCO或SMG治疗后的健康经济结果。据我们所知，这是第一项随机前瞻性研究，评估并比较了DFU患者使用CCO进行酶促清创术与标准清创术的临床疗效，耐受性和成本。这些发现清楚地表明，每天使用胶原酶软膏治疗与每天使用SMG和每周一次的清创术一样有效。与基线相比，每次使用CCO进行治疗时，伤口评估得分均得到显着改善，表明CCO提供了有效的清创术。与基线相比，SMG组的伤口评估得分也有类似的改善。但是，CCO组和SMG组之间的伤口评估评分差异无显着差异，表明清创术疗效相似。该研究结果与先前发表的报道一致，在该报道中发现胶原酶可对压力性溃疡提供完整而有效的清创，而无需进行尖锐的手术清创。CCO组和SMG组之间的伤口评估评分差异无显着差异，表明清创效果相似。该研究结果与先前发表的报道一致，在该报道中发现胶原酶可对压力性溃疡提供完整而有效的清创，而无需进行尖锐的手术清创。CCO组和SMG组之间的伤口评估评分差异无显着差异，表明清创效果相似。该研究结果与先前发表的报道一致，在该报道中发现胶原酶可对压力性溃疡提供完整而有效的清创，而无需进行尖锐的手术清创。37
早期的研究发现，CCO疗法虽然具有清创作用，但通过独特的机制促进伤口愈合。20，27，29，30本研究的结果与这种机制是一致的。在4周治疗期结束时，用CCO或SMG治疗的DFU在创面中具有显着且临床相关的改善（如伤口评估评分降低所证明）。然而，在治疗结束时，经CCO治疗的DFU伤口面积的平均减少量具有统计学意义（伤口面积减少约50％），但对于SMG治疗组则没有。此外，CCO组在整个8周（未治疗）的随访期内，伤口面积的平均减少持续（尽管速度较慢），而SMG组的平均伤口面积保持不变。值得注意的是，两组之间的平均治愈率差异主要是由于几个失速性溃疡的影响。
众所周知，梭菌胶原酶对胶原三螺旋结构域中的肽键具有特异性。在治疗剂量下，它只能消化胶原蛋白，不能消化角蛋白，脂肪或纤维蛋白。因此，它对完整的皮肤没有影响。20因为它特异性地攻击胶原蛋白并攻击特定的肽键，所以仅产生所有可能的蛋白水解片段的一部分。这些肽片段可能影响细胞活性，例如迁移和增殖。27因此，CCO的治疗益处可能是独特的，并且不能推广到其他蛋白酶。此外，胶原酶本身可能有助于重要细胞（如伤口巨噬细胞，成纤维细胞和角质形成细胞）的迁移和活性，并促进溃疡愈合。39
在这项研究中，外科清创术的次数不是计划的终点；然而，两组清创频率的差异值得讨论。根据临床需要，SMG组在每周就诊时进行了手术清创。如果认为CCO组的患者需要进行手术清创术，则将患者从研究中撤出，因为继续进行将使两组之间在清除健康组织和影响治愈率方面没有明显区别。然而，伤口的外观是决定是否清创的唯一因素。如果进行了清创术，则没有为调查地点的随访研究提供额外的补偿。CCO组中只有1例患者需要清创（随访期间），而SMG组的每位患者除对所有患者进行的基线清创术外，均进行了6次清创术。尽管没有明显的清创，CCO组伤口面积减少了54％，而SMG组平均没有减少。
这些结果进一步表明，由于在后续的其余时间内胶原酶的持续作用，CCO组伤口愈合得到了加速。与内源性（哺乳动物）胶原酶在1个位点切割胶原蛋白，产生2个片段不同，40个梭菌性胶原酶切割胶原蛋白的所有3个螺旋结构域以产生几种分解产物。41因此，CCO组早期清创的促进可能是因为胶原酶在胶原蛋白降解中充当速率决定酶，催化天然胶原三螺旋的裂解。凭借其特异性，胶原酶可通过消化将无法存活的组织与伤口床结合的胶原束来促进清创。另外，胶原酶可以为DFU提供除清创术之外的其他益处，同时减少了频繁手术清创术的需要。胶原酶的其他好处可能是，它促进了血管内皮细胞和角质形成细胞的迁移和增殖39以及内源性生长促进剂的释放和活化。此外，有充分的证据表明胶原酶不仅可以成功清除伤口伤口，还可以加速伤口闭合。29
通过成本效益分析评估的卫生经济效益已被用作改善稀缺医疗资源分配的指标。10，42，43，44在给定有限资源的情况下，需要有效地分配资源，以优化为患者提供护理所花费的每一美元的健康收益。DFU会严重影响患者资源的使用和成本。因此，我们评估了与CCO治疗相关的成本效益，并将其与SMG治疗DFU的管理进行了比较。我们的发现清楚地表明，CCO治疗在促进DFU愈合方面比SMG更划算。在这项研究中，DCO的CCO清创术比类似的护理费用下的选择性强力清创术产生了更好的结果。
该研究的优势在于，这是一项前瞻性，平行组，开放标签，多中心，随机试验，对CCO和SMG的临床和健康结局以及管理性DFU中的手术清创进行了比较。但是，考虑到DFU愈合研究通常持续≥20周，因此12周的试验时间相对较短。这项研究的局限性在于有关清创的必要性的决定留给了个别研究者的主观判断。此外，这是一项为期12周的随访的小型研究，健康经济学的发现对所进行的清创术程序的数量相对于对医生进行评估和对患者进行治疗就诊的次数较为敏感。此外，WSA，它与胶原酶软膏的量有直接关系，可能会影响这项研究的健康经济学结果。此外，由于该研究基于医疗保险和医疗补助的报销假设，因此健康经济学的结果可能无法代表所有具有不同类型保险的患者。该研究的另一个缺点是，卫生经济结果不能推广到其他来源的伤口和非门诊医疗机构提供的医疗服务中。尽管如此，这项研究揭示了两种为DFU患者提供治疗的治疗方法的临床和健康经济学。健康经济学的结果可能无法代表所有使用不同类型保险的患者。该研究的另一个缺点是，卫生经济结果不能推广到其他来源的伤口和非门诊医疗机构提供的医疗服务中。尽管如此，这项研究揭示了两种为DFU患者提供治疗的治疗方法的临床和健康经济学。健康经济学的结果可能无法代表所有使用不同类型保险的患者。该研究的另一个缺点是，卫生经济结果不能推广到其他来源的伤口和非门诊医疗机构提供的医疗服务中。尽管如此，这项研究揭示了两种为DFU患者提供治疗的治疗方法的临床和健康经济学。
结论
研究结果表明，在制备健康创面床中，CCO可以耐受并在临床上有效去除无生命的组织。CCO的临床效用优于或可与SMG加每周一次的清创术的护理标准相媲美。与SMG疗法相比，CCO疗法可更快地改善创口床的外观。此外，经CCO治疗的DFU在治疗期间和停止治疗后数周的愈合率提高，而SMG治疗无效。此外，在没有额外的手术清创的情况下，CCO的临床获益更大，而SMG组的患者在随访期间仍需要进行手术清创。
尽管可提供相似或更好的临床结果，但取决于所用的临床评估，与SMG相比，CCO对DFUs的酶法清创术具有更高的价值，而与卧床护理环境无关。特别是，CCO治疗是治疗DFU的患者中一种成本效益高的清创方法。
利益冲突
博士 Dickerson，Slade和Waycaster是研究赞助商Smith＆Nephew Biotherapeutics的员工。博士 Motley，Tallis和Wunderlich没有利益冲突。这项研究得到了Smith＆Nephew Biotherapeutics的支持。Smith＆Nephew Biotherapeutics的研究人员和代表负责研究设计，方案，统计分析计划，分析和结果报告。所有作者共同决定提交稿件的最终决定权。
致谢
Creative Medical Communications，LLC的MHA博士G. Kesava Reddy提供了医学写作支持。我们感谢Innes Cargill博士，Dennis Carson博士，Darrell Lange博士，Tommy Lee先生，Kathleen Schaum夫人（所有Healthpoint Biotherapeutics）和John Lantis博士（圣卢克·罗斯福医院外科） （纽约，纽约）的评论和建议。所有作者均审阅并编辑了手稿，并为数据的讨论做出了贡献。博士 Dickerson和Waycaster编写了初稿。Slade博士是这项工作的保证人，因此可以完全访问研究中的所有数据，并负责数据的完整性和数据分析的准确性。胶原酶糖尿病足溃疡研究小组的成员如下：Arthur Tallis，DPM，亚利桑那州凤凰城足踝相关专家有限公司；Travis T. Motley，DPM，德克萨斯州沃思堡北德克萨斯大学健康科学中心；Robert P. Wunderlich，DPM，得克萨斯州圣安东尼奥市；Paul Sullivan，DPM，宾夕法尼亚州Langhorne的St Mary Medical；L. Jolene Moyer，DPM，宾夕法尼亚州阿尔图纳高级脚踝保健区域中心；德克萨斯州韦科普罗维登斯健康中心医学博士Philip Croyle；内布拉斯加州林肯市圣伊丽莎白地区医疗中心医学博士和大卫·沃伊特（David Voigt）。德克萨斯州韦科普罗维登斯健康中心；内布拉斯加州林肯市圣伊丽莎白地区医疗中心医学博士和大卫·沃伊特（David Voigt）。德克萨斯州韦科普罗维登斯健康中心；内布拉斯加州林肯市圣伊丽莎白地区医疗中心医学博士和大卫·沃伊特（David Voigt）。