dicom影像资料_【中枢神经系统放射学】增强MRI影像组学在高级别胶质瘤IDH 1基因型预测方面的价值...

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文章来源： 中华放射学杂志,2020,54 (05): 445-449

作者：刘娜 隋庆兰 刘学军 周晓明 冯卫华 王宝 刘英超 牛蕾

摘要  目的 探讨基于术前增强MRI图像的影像组学预测模型在预测高级别胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1(IDH 1)基因型的价值。方法 回顾性分析2012年12月至2018年1月在青岛大学附属医院经手术病理证实、具有完整术前颅脑增强MRI图像的高级别胶质瘤患者182例，其中，IDH 1突变型79例(WHO Ⅲ级45例，WHO Ⅳ级34例)，IDH 1野生型103例(WHO Ⅲ级33例，WHO Ⅳ级70例)，按7∶ 3比例随机分为训练组和验证组。使用GE A.K分析软件进行影像特征提取，Kruskal-Wallis非参数检验和Spearman相关性分析进行特征降维，使用R语言软件包"GLM"函数，建立Lasso-logistic回归模型，以交叉验证方法对回归模型进行检验。采用受试者操作特征(ROC)曲线评价模型鉴别高级别胶质瘤IDH 1突变型和IDH 1野生型的预测效能。结果 预测模型在训练组中鉴别预测效能的ROC曲线下面积(AUC)为0.870，95％可信区间为0.754～0.855，准确率为79.8%，灵敏度为85.5%，特异度为75.4%，阳性预测值为0.734，阴性预测值为0.867；在验证组中的AUC为0.860, 95％可信区间为0.690~ 0.913，准确率为78.9%，灵敏度为91.3%，特异度为69.0%，阳性预测值为0.700，阴性预测值为0.909。结论 基于术前增强MRI建立的影像组学预测模型可以有效的术前预测高级别胶质瘤的IDH 1基因型。

脑胶质瘤是脑内最常见的原发性恶性肿瘤，是人类病死率最高的恶性肿瘤之一^[1]，术前准确诊断、明确定性对手术方案的选择至关重要。2008年Parsons等^[2]在胶质母细胞瘤的研究中首次发现异柠檬酸脱氢酶-1 (isocitrate dehydrogenase 1 ，IDH 1)突变，随后大量研究显示IDH 1突变型胶质瘤和野生型胶质瘤患者预后存在显著差异，IDH 1突变型胶质瘤患者预后明显优于野生型^{[3,4,5,6,7,8,9,10]}。因此，术前准确评估IDH 1基因型对临床治疗方案的制定及预后评估有重要的意义。影像组学作为一种新兴的研究手段，可以提取肉眼不能识别的肿瘤表型，并进行客观、定量分析，从而深层次挖掘肿瘤内部信息，定量分析肿瘤异质性，可有效提高诊断准确率。目前，影像组学已被用于胶质瘤的分级诊断^[11]，但在分型方面研究较少。笔者通过对术前增强MRI图像的影像组学预测模型研究，探讨影像组学在术前预测高级别胶质瘤IDH 1基因型的价值。

资料与方法

一、临床资料 回顾性分析2012年12月至2018年1月经青岛大学附属医院手术病理证实的高级别胶质瘤患者。纳入标准：(1)手术病理证实为高级别胶质瘤，且均行免疫组织化学分析，包括IDH 1基因型(突变型/野生型)分析；(2)术前均在GE Signa 3.0 T MR行T₁WI增强检查，影像资料完整。排除标准：(1)脑外伤史；(2)手术史；(3)术前行放化疗；(4)图像质量不佳，影响图像分析。共纳入182例高级别胶质瘤患者，IDH 1突变型79例(WHO Ⅲ级45例，WHO Ⅳ级34例)，男49例，女30例，年龄24~62 (44±11)岁；IDH 1野生型103例(WHO Ⅲ级33例，WHO Ⅳ级70例)，男38例，女65例，年龄9~78 (49± 16)岁。二、扫描设备与方法 采用美国GE Signa 3.0 T超导MRI扫描仪和头部正交线圈，仰卧位固定患者头部。增强扫描序列为T₁WI，扫描参数：矩阵512×512，视野24 cm× 24 cm，重复时间(repetition time，TR)2 250 ms，回波时间(echo time, TE) 24 ms，层厚5 mm，层数20。增强对比剂为钆喷替酸葡甲胺(GE药业)，剂量0.1 mmol/kg，流率5 ml/s，高压注射完对比剂后立即行横断面、冠状面及矢状面扫描。部分患者同时进行MRI平扫，扫描序列及参数：T₁WI，TR 1 700 ms，TE 10 ms；T₂WI, TR 3 000 ms, TE 100 ms；液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)，TR 8 000 ms，TE 145 ms；扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 4 400 ms, TE 80 ms。三、MR图像分析及特征提取 将含有肿瘤最大截面的横断面T₁WI增强图像以DICOM格式导入GE A.K分析软件(Analysis Kit，美国GE公司)，由2名具有5年以上工作经验的影像医师在双盲的情况下沿肿瘤轮廓手动勾勒感兴趣区(region of interest，ROI)，ROI包括肿瘤实质及坏死、囊变区，不包含周围水肿区，勾勒完成后由上述2名医师分析ROI是否精确，如存在异议，经2名医师商讨后适当调整ROI(图1, 图2)。提取396个影像组学特征，包括直方图特征、纹理特征、形态特征、灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix parameters，GLCM)、灰度游程长度矩阵(gray-level run length matrix，RLM)、灰度区域大小矩阵(gray-level zone size matrix，GLZSM)特征。 图1, 2  影像组学特征提取示意图。图1为胶质瘤最大截面的原始图像。图2为在GE A.K (Analysis-Kinetics)分析软件上手动勾勒感兴趣区(ROI) 图3, 4  使用Lasso-logistic回归模型对影像组学特征进行筛选。图3为Lasso模型中使用十倍交叉验证方法，筛选出效能最好的特征集：基于最小标准，通过十倍交叉验证在Lasso模型中选择调整参数(λ)。将来自Lasso回归交叉验证模型的二项式偏差绘制为log (λ)函数。y轴表示二项式偏差，x轴表示log(λ)。沿x轴上方的数字表示预测变量的平均数。红点表示具有给定λ的每个模型的平均偏差值，而通过红点表示的垂直线表示偏差的上升值和下限值。垂直虚线为定义λ的最佳值。图4为Lasso模型中使用十倍交叉验证方法筛选特征的特征系数收敛图。x轴λ的最佳值对应筛选出的最佳非零特征 图5, 6  训练组和验证组的受试者操作特征(ROC)曲线图。图5为影像组学鉴别IDH 1突变型和野生型胶质瘤训练组的ROC曲线，曲线下面积(AUC)值为0.870，说明影像组学模型可以很好地鉴别IDH 1突变型和IDH 1野生型。图6为影像组学鉴别IDH 1突变型和野生型胶质瘤验证组的ROC曲线，AUC值为0.860，说明本研究所建立的影像组学模型具有较高的效能四、统计学分析1．特征筛选和影像组学标签建立： 按7∶3比例将数据随机分为训练组(127例，IDH 1突变型55例，IDH 1野生型72例)和验证组(55例，IDH 1突变型24例，IDH 1野生型31例)^[12]。采用Kruskal-Wallis非参数检验比较IDH 1突变型和野生型胶质瘤的影像组学特征，并通过Spearman相关性分析进行特征降维去冗余，获取最终特征参数。采用Lasso-logistic回归模型挑选基于T₁WI增强图像提取的影像组学特征，通过选取的特征与对应加权系数乘积的线性组合依次形成每个患者的影像组学标签，通过各自系数加权选定特征线性组合来计算每一例患者的影像组学评分。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under the curve，AUC)对模型的鉴别效能进行评估，0.50.9诊断效能较高。2．影像组学模型的建立及效能评价： 利用R语言软件包(https：//www.r-project.org/)中的"GLM"函数将获得的特征纹理参数建立线性回归(logistic linear regression，LLR)模型。以交叉验证方法对模型进行检验，并绘制ROC曲线，计算其鉴别IDH 1突变型和野生型胶质瘤的准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。3．人口年龄和性别统计学比较： 使用SPSS 23.0统计软件进行分析。计数资料用频数表示，符合正态分布的计量资料数用 ±s表示，不符合正态分布的计量资料用中位数(上、下四分位数)表示。采用独立样本t检验比较IDH 1突变型与野生型胶质瘤患者的年龄差异。采用χ²检验比较IDH 1突变型与野生型胶质瘤患者的性别差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、临床资料 IDH 1突变型胶质瘤和IDH 1野生型胶质瘤患者年龄及性别差异均有统计学意义(t=2.020，P< 0.05；χ²=11.318，P<0.05)。二、特征参数选择和影像组学标签的建立 使用Lasso-logistic回归模型对396个影像组学特征进行筛选(图3, 图4)，最终获取12个系数非零的影像组学特征参数(表1)，与对应加权系数乘积的线性组合依次形成每例患者的影像组学标签。 三、影像组学模型及鉴别预测效能 在本研究中，联合影像组学标签特征与病理结果进行二分类建模，以评估影像组学模型对IDH 1基因突变型胶质瘤和IDH 1野生型胶质瘤的鉴别效能(图5, 图6；表2)，结果显示影像组学模型具有较好的鉴别诊断能力。

讨论

2016年WHO中枢神经系统肿瘤新分类在组织学的基础上增加了分子学特征，并使用组织学和分子学特征进行重命名，将胶质瘤基于IDH 1基因突变分为IDH 1突变型和IDH 1野生型^[13]。大量的研究显示IDH 1突变型和野生型胶质瘤来源、发展、治疗及预后都不相同^{[14,15,16,17,18]}。因此术前评估胶质瘤IDH 1基因突变与否对胶质瘤患者诊断及预后有重要的临床预测价值。

本研究在T₁WI增强图像基础上获取了12个系数非零的影像组学特征，这些特征主要包括形态特征、直方图特征和纹理特征，对术前鉴别预测胶质瘤IDH 1突变型和IDH 1野生型具有较好的预测效能，进一步证实了将影像组学与基因组学结合起来能有效提高术前诊断水平^[19]。形态特征主要包括病灶的形状和大小等，既往研究显示IDH 1突变型胶质瘤和野生型胶质瘤生长方式存在各向异性致两者形状不同^[19,20,21]，且IDH 1突变型胶质瘤体积小于IDH 1野生型，因此形态特征存在差异；直方图特征和纹理特征主要体现肿瘤的异质性，而胶质瘤的异质性可以通过胶质瘤的增强程度及信号差异表现出来，具体表现为IDH 1突变型胶质瘤增强强度低于IDH 1野生型胶质瘤，且IDH 1突变型胶质瘤坏死和囊变区体积多于IDH 1野生型胶质瘤，因此通过纹理特征和直方图特征可以预测胶质瘤IDH 1基因是否存在突变。

本研究通过影像组学特征分析，建立了影像组学模型，训练组AUC值为0.870，说明影像组学模型能很好地鉴别IDH 1野生型和突变型；验证组AUC值为0.860，进一步验证了模型的效能，进一步说明该模型具有很好的效能，可以用于IDH 1野生型和突变型的鉴别。此外，Eichinger等^[20]通过对扩散张量成像的图像进行影像组学分析，显示影像组学模型可以准确预测WHO Ⅱ级和WHO Ⅲ级胶质瘤的IDH 1突变状态，本研究则是对WHO Ⅲ级和WHO Ⅳ级胶质瘤增强图像的IDH 1突变状态进行了研究，既证实了影像组学对不同级别胶质瘤IDH 1突变状态研究的可靠性，又拓宽了其应用范围。另外，本研究显示IDH 1突变型胶质瘤患者年龄低于IDH 1野生型，且差异存在统计学意义，与既往研究一致^[21]，提示年轻患者罹患IDH 1突变型胶质瘤的概率更大，临床预后及术后生存期可能会更乐观。

本研究存在一定局限性。首先手动分割ROI可能存在差异；其次，本研究未将IDH 1突变型胶质瘤和IDH 1野生型胶质瘤的发病部位、大小及病程等因素考虑在内，不利于常规MRI对两者的鉴别；另外，本研究是回顾性研究，仅对本中心的胶质瘤数据进行了研究，可能存在局限性，下一步将联合其他研究中心做更广泛、更深入的研究。

综上所述，基于术前增强MRI建立的影像组学预测模型可以有效地术前预测高级别胶质瘤的IDH 1基因型，从而预测肿瘤的预后和治疗效果，可作为胶质瘤治疗前常规评价手段

参考文献(略)