生长刺激表达基因2蛋白（ST2）介绍

      生长刺激表达基因2蛋白（Growth stimulation expressed gene 2，ST2），也称为T1，IL1RL1或Fit1，编码基因定位于染色体2q12位点上，约40kb。属于白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）受体超家族的一员，主要分为：跨膜型ST2（trans-membrane ST2，ST2L）和可溶性ST2（soluble ST2，sST2）两种类型。白细胞介素33（IL-33）是其内源性配体，IL-33/ST2L通路具有抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚、抗心肌纤维化等多种心血管保护作用，而sST2作为一种诱骗受体，与IL-33结合则可以阻断上述生物学作用。ST2作为一种新型生物标志物，在多种心血管疾病的诊治中发挥重要作用。与心力衰竭（心衰）严重程度密切相关，可作为心衰和心肌梗死的重要预后。

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ST2家族：

     生长刺激表达基因2蛋白（growth STimulation expressed gene 2，ST2）是白细胞介素1受体/Toll样受体超家族的成员。ST2有两种主要的亚型：①跨膜型ST2（ST2L），具有跨膜结构，含有跨膜片段和Toll/IL-1TR受体胞内结构域；②可溶型ST2（sST2），无跨膜结构，可分泌到细胞外。ST2并不是“孤儿受体”，它的特异性配体是白细胞介素-33（IL-33）。

      ST2主要表达于心肌细胞，反映心室壁的应激，其检测不受年龄性别体重指数的影响，是急性和慢性心衰的优秀标志物。现已知ST2存在有4种亚型：sST2、ST2L、ST2V及ST2LV。ST2L为跨膜型ST2，其整体结构与Ⅰ型IL-1受体相似，包括一个胞外结构域（3个连接的免疫球蛋白样模体）、一个跨膜片段和一个Toll/IL-1R胞内结构域。sST2为可溶性ST2，缺乏跨膜和胞内结构域，包括一个独特的由9个氨基酸C末端组成的序列，可在血清中检测。ST2V和ST2LV是ST2L的两个剪接体。其4种亚型中最常见的为sST2（IL1RL1-a）和ST2L（IL1RL1-b）。sST2和ST2L来自于一个促进mRNA差异表达的双重启动子。启动子的不同剪接及同一mRNA的3′端的不同加工是sST2和ST2L产生的原因［4］。ST2基因有两个启动子：近端启动子和远端启动子，他们能够影响基因的转录调节机制。

        

图1 ST2分子结构示意图

（https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q01638/entry#structure）

ST2的生物学功能

        IL-33是ST2的内源性配体。IL-33属于IL-1家族成员，是一种双功能蛋白，可以被运送到细胞外与靶细胞上的膜受体结合，继而介导下游的信号通路；也可以被运输到靶细胞，定位于细胞核内，作为DNA结合因子行使功能。其本身也被认为可以调节ST2L和sST2的mRNA转录。研究证实，IL-33是心肌细胞和成纤维细胞之间的旁分泌信号分子，在循环张力增加的情况下表达会上调。

       IL-33/ST2信号转导是一种机械激活的成纤维细胞-心肌细胞旁分泌系统，具有心血管保护作用，包括延缓动脉粥样硬化发生、抗心肌纤维化、减少心肌细胞坏死等；而sST2作为“诱饵受体（decoy receptor）”，与配体IL-33结合后，可以阻断IL-33/ST2L的生物学作用。IL-33通过与ST2L和IL-1RAcP组成的受体复合物结合发挥细胞功能。IL-1RAcP是辅助受体蛋白，通过配体依赖方式与ST2相连可以增强IL-33对ST2L的亲和力，对通过ST2L的IL-33信号传导至关重要，并且由IL-33介导的信号转导可以通过对IL-1RAcP的消除来抑制。当分泌的IL-33与异二聚体ST2L/IL-1RAcP受体复合物结合时可以使其激活，将信号转导至细胞内，经过下游髓样分化因子88（MyD88）、IL-1受体相关激酶（IRAK）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）等一系列信号分子激活下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPKK），激活的MAPKK激酶可通过c-jun氨基末端激酶（JNK）激活蛋白-1（AP-1）；同时TRAF6还能激活核因子-κB（NK-κB）激酶抑制剂复合物，使NK-κB从复合物中释放，最终导致Th2效应细胞因子IL-4、IL-5以及IL-13的产生并发挥生物学功能。

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