文献分享-基于外周血游离DNA（cfDNA）的拷贝数变异可预测肝胆肿瘤患者免疫检查点抑制剂疗效

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今天分享的是北京协和医院肝脏外科在journal of immunotherapy of cancer的一篇文章，文章中用到了471个病人，是通过协和医院两项临床试验（ NCT03895970、 NCT03892577）得到

数据

研究设计和数据选择过程

结果

1.构建和验证血浆 cfDNA CNV 风险评分以预测联合治疗后的生存率

收集了来自 187 名肝胆癌患者的样本。血浆 cfDNA 和白细胞 DNA 由癌症基因靶向 NGS 小组测序。评估了 10 种典型途径的突变谱，包括细胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI3 激酶/Akt、RTK-RAS、TGFβ 信号、p53 和 β-连环蛋白/WNT 途径。TP53、 RICTOR 、NF1、CDKN2A、RB1、FBXW7、NFE2L2、PIK3CA、STK11、ERBB4、KRAS和NRAS基因在肝胆癌预处理中经常发生突变（[补充图 S1]）。血浆 cfDNA 中 CNV 的分布情况如[补充图 S2 ]。

补充图1

补充图2

接下来，我们评估了血浆 cfDNA 中的 CNV 是否可以预测 PD-1 抑制剂与乐伐替尼联合治疗的反应。43 名患者被随机分为两组：发现队列（HCC=7、ICC=13、ECC=3 和其他=7）和验证队列（HCC=5、ICC=6、ECC=1 和 GBC= 1）。CNV评分的公式基于8个基因的拷贝数，包括CALR、NR4A3、IDH2、IGF1R、ETV6、STAT3、NF2和CTCF。
拷贝数变异 (CNV) 风险评分通过以下公式计算：

公式

式中Coef i为 LASSO Cox 模型计算的各因子的风险系数，x i为各因子的拷贝数值。

为了验证血浆 cfDNA 的 CNV 风险评分以预测联合治疗后的存活率。在训练队列中和测试集中，PD-1 抑制剂与乐伐替尼联合治疗后高风险组生存时间较短（图 2A、C 和 3B，补充图 5A）。此外，我们比较了临床受益组与非受益组之间的 CNV 风险评分，结果显示 CNV 风险评分在这些组之间没有显着变化（补充图 5B、C）。

补充图5

在验证队列中，CNV 评分的最佳截止值与发现队列中的相同，结果与发现队列中的结果相似（[图 2E、F、G]）。当在训练和验证队列中评估 CNV 风险评分和生存状态的分布时，结果显示 CNV 风险评分较低的患者比 CNV 风险评分较高的患者具有更好的生存率（[图 2B，F]）。在发现队列和验证队列中，CNV 风险评分的AUC在3、5、10、15月均大于0.850（[图 2D，H]）。

图2

在 ICI 队列 1 和ICI 队列 2中，生存曲线显示， CNV 风险评分低的肝胆癌患者的 OS 和 PFS 均长于 CNV 风险评分高的肝胆癌患者（图 3A-D)。在非 ICI 队列中，具有低和高 CNV 风险评分的患者的 OS 和 PFS 没有显着差异（图 3E，F）。

图3

为了进一步确认基线血浆cfDNA CNV风险评分对接受联合治疗的肝胆癌患者OS的影响，采用多Cox回归评估多种因素的影响。结果表明，血浆cfDNA的CNV风险评分是预测接受PD-1抑制剂与乐伐替尼联合治疗的肝胆癌患者OS的独立因素。

图4

2.血浆 cfDNA CNV 风险评分与 ICI 治疗反应之间的关联

在 ICI 队列 1 中，患者血浆 cfDNA 的 CNV 风险评分越低越易从治疗受益（[图 5A-D]）。在 ICI 队列 2 中观察到类似的结果，患者血浆 cfDNA 的 CNV 风险评分越低越易从治疗受益（[图 5E-H]）。研究了具有高和低 CNV 风险评分的肝胆癌的分子特征。具有高 CNV 风险评分的肝胆癌以高 TMB 和 MMB 为特征。此外，在 CNV 风险评分高的肝胆癌中观察到的 CNI 评分高于 CNV 风险评分低的肝胆癌（在线补充图 S4）。

图5

补充图4

参考文献

Yang X, Hu Y, Yang K, Wang D, Lin J, Long J, Xie F, Mao J, Bian J, Guan M, Pan J, Huo L, Hu K, Yang X, Mao Y, Sang X, Zhang J, Wang X, Zhang H, Zhao H. Cell-free DNA copy number variations predict efficacy of immune checkpoint inhibitor-based therapy in hepatobiliary cancers. J Immunother Cancer. 2021 May;9(5):e001942. doi: 10.1136/jitc-2020-001942. PMID: 33972389; PMCID: PMC8112417.