今天给大家分享的是复旦大学研究团队2020年3月在Annals of Surgical Oncology（IF= 3.681）上发表了一篇关于C反应蛋白/淋巴细胞比在胰腺癌预后价值的研究。该文发现C反应蛋白可以作为胰腺癌预后的标志物biomarker。本文思路简单，数据收集容易，是一篇不折不扣零代码的预后分析文章，适合新手小白学习。
Prognostic Value of the C-Reactive Protein/Lymphocyte Ratio in Pancreatic Cancer
C反应蛋白/淋巴细胞比（CLR）在胰腺癌预后中的价值
1. 简介
胰腺癌是拥有最差预后的恶性肿瘤之一，其五年存活率仅为8%。胰腺癌作为一种异质性疾病，在不同亚群中具有不同的预后。因此，准确有效的标志物可以为我们做出更准确的诊疗提供指导。目前，一系列炎症相关标志物已经被用于预测胰腺癌的预后，如中性粒细胞，淋巴细胞，血小板，C反应蛋白（CRP），白蛋白，中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR），血小板/淋巴细胞比（PLR）以及CRP /白蛋白比。但是哪种组合的效果最佳仍然未知。这项研究通过受试者工作特征曲线（ROC）分析，评估每种组合对整体生存（OS）的预后价值，比较了治疗前患者循环中炎症因子的各种组合。发现了CRP /淋巴细胞比（CLR）作为胰腺癌患者预后生物标志物的潜在可行性。
2. 方法
2.1 患者
该研究招募了997例胰腺癌患者，所有入组患者均符合以下纳入标准：根据胰腺癌的组织学或细胞学证据进行诊断，随访超过12个月的时间，没有感染或其他炎性疾病的临床证据（患者白细胞计数正常，没有感染性疾病的征兆或症状），并且没有继发性恶性肿瘤或多发性原发性恶性肿瘤。
2.2 实验设计
临床病理数据包括年龄，性别，肿瘤位置，肿瘤分期，是否接受化疗，是否接受根治性手术，癌胚抗原（CEA）和血清糖抗原19-9（CA19-9）。初次治疗前10天内采集血样。
通过将胰腺癌进程中的三种上调的炎性标志物（中性粒细胞，血小板和CRP）除以两个下调的炎性标记（淋巴细胞和白蛋白）来获得血样中五种炎性标志物和六种炎性标志物组合的值。
检查的炎症标记物的六种组合为NLR，PLR，CRP /白蛋白比（CAR），中性粒细胞/白蛋白比（NAR），血小板/白蛋白比（PAR）和CLR。
另外，通过如下组合CRP和Alb水平来做Modified Glasgow Prognostic Score（mGPS）。
CRP水平为10 mg / L或更低且任何Alb浓度水平的患者得分为0 。
CRP水平高于10 mg / l和Alb水平高于35 g / l的患者得分为1 。
CRP水平高于10 mg / l且Alb水平低于35 g / l的患者得分均为2 。
详情见图1.a。
图1.a炎症因子不同组合的计算方法
该研究意图找出一种最高效的标志物比例指标，该标志物比例指标可最准确地预测胰腺癌患者的预后。
2.3 统计方法
该研究使用SPSS 24.0和R Studio进行统计分析。为了确定炎症标记物的最佳阈值，建立了带有Youden’sIndex校正的ROC曲线。为了计算曲线下面积的标准误差（AUC）和两个AUC值之间的差，进行了ROC曲线分析。使用卡方检验或Fisher精确检验比较了两组之间的临床病理特征。使用Kaplan–Meier分析来计算生存曲线。使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。多因素逻辑回归模型用于预测不良预后的独立危险因素。
使用Cox比例风险回归模型选择P值低于0.05的变量进行多变量分析。分析不仅包括了CLR，也将临床因子纳入影响胰腺癌患者预后的其他因素。这些因子包括性别，年龄，肿瘤位置，肿瘤分期，是否化学疗法，是否根治性手术，CA19-9（≤37U / ml）和CEA（≤5ng / ml）。P值小于0.05认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1 患者的临床病理特征
表1列出了患者的临床病理特征。总体上，年龄在65岁以上的患者309例（31％），女性为395例（39.6％）。434例患者（43.5％）的肿瘤位于胰头，而563例患者（56.5％）的肿瘤位于胰尾。在全患者中，有415例患者（41.6％）接受了根治性手术，799例患者（80.1％）接受了化疗。在997名患者中，有185名（18.6％）为第1阶段，有199名（20.0％）为第2阶段，有182名（18.3％）为第3阶段，有431名（43.2%）为第4阶段。此外，781名患者（78.3％）的CA19-9水平高于37 U / ml，448名患者的CEA水平高于5 ng / ml。
表1.所有患者的临床病理特征
3.2 炎症标志物的ROC曲线
表2还显示了这5个单一因素和mGPS的ROC分析。尽管几乎所有的炎症标记组合都可预测OS，但在随访12个月时，新的CLR比其他5个组合更准确（图1b）。如表2所示，CLR的AUC值明显高于PLR（P <0.001），NAR（P = 0.009），PAR（P < 0.001），中性粒细胞（P = 0.001），血小板（P < 0.001），淋巴细胞（P < 0.001），CRP（P = 0.044），白蛋白（P < 0.001）或mGPS（P < 0.001）。尽管CLR，NLR（CLR vs NLR，P = 0.231）和CAR（CLR vs CAR，P = 0.247）之间的AUC值没有显著差异，但CLR仍然有最大的AUC值。根据上述发现，我们将集中CLR评估其对胰腺癌患者的预后价值。
表2 炎症标志物曲线下面积（AUC）值的比较
图1.b胰腺癌患者在12个月时使用六种炎症标志物组合进行预后的受试者工作特征（ROC）曲线下面积比较
3.3 CLR与临床病理因素的相关性分析
CLR的中位数为1.909（0.050-347.000），对于OS，CLR的最佳阈值为1.8。根据胰腺癌患者的CLR是否大于临界值（1.8）将其分为两个组。CLR高于1.8的患者组中男性，胰头肿瘤、远处转移的患者以及CEA大于5 ng / ml的患者比例显著高于该组CLR为1.8或更低的患者。值得注意的是，在两个组中，具有不同肿瘤分期的人群分布差异显著（P = 0.001）。但是，在肿瘤1、2和3期，CLR高于1.8的患者比例相似。CLR高于1.8的患者中远处转移患者的比例是CLR等于或小于1.8的患者组的1.81倍（55.1％与30.4％，P < 0.001）。
3.4 生存率
本研究的中位随访期为15.4个月，中位生存时间为11.7个月。表3列出了临床病理变化与OS之间的关系。单变量分析中，若年龄超过65岁，男性，肿瘤位于胰身和胰尾，无根治性手术，无化学疗法，疾病晚期，CLR高于1.8，CA19-9高于37 U / ml，且CEA大于5 ng / ml是胰腺癌预后不良的提示。将上述变量纳入多变量分析表明，未接受化疗的患者（HR 1.21,P = 0.030），3期肿瘤（HR 2.47,P <0.001），4期肿瘤（HR 3.58,P < 0.001），CA19-9大于37 U / ml（HR 1.21; P = 0.033），CEA大于5 ng / ml（HR 1.29; P = 0.001）和CLR大于1.8（HR 1.73; P < 0.001）是独立风险。如图2所示，CLR高于1.8的患者的生存率明显低于CLR等于或小于1.8的患者（P <0.001）。CLR高于1.8的患者的中位生存时间为8.1个月，CLR低于1.8的患者的中位生存时间为17.2个月。根据患者是否接受根治性手术将其分为两组。研究结果显示，手术组（HR 1.75, P < 0.001）和非手术组（HR 1.93；P \ 0.001）均高于CLR高于1.8与OS差。
表3 根据CLR进行的总生存率的单变量和多变量分析
图2 所有患者中C反应蛋白/淋巴细胞比率（CLR）高于1.8的患者与CLR等于或低于1.8的患者之间的总体生存（OS）的Kaplan-Meier图
3.5TNM分期对CLR的预后价值
此外，该研究探讨了CLR在不同TNM阶段的预后价值。在单变量分析中，第1期（HR 1.58,P = 0.025,图3a），第2期（HR 1.78, P = 0.001,图3b），第3期（HR 2.05, P < 0.001, 图3c）或第4期（HR 1.77,P < 0.001, 图3d）患者的CLR大于1.8与OS相关。在调整了年龄，性别，肿瘤位置，化疗，根治性手术，CA19-9（≤37U / ml）和CEA（≤5ng / ml）之后，对于患有2期（HR 1.85, P = 0.001），3期（HR 1.83, P = 0.001）或4期（HR 1.70, P < 0.001,表3）的患者，CLR大于1.8仍与OS有关。但是，在多变量分析中，在第1阶段亚组的OS中未发现显著差异（HR 1.38,P = 0.175）。
图3 在第1期，第2期，第3期和第4期胰腺癌中C反应蛋白/淋巴细胞比率（CLR）高于1.8的患者和CLR为1.8或更低的患者之间的总体生存（OS）的Kaplan-Meier图
4. 讨论
本文研究发现，CLR是CRP和淋巴细胞计数的比例，是胰腺癌患者预后的可行且可预测的生物标志物。较高的CLR是预后不良的独立危险因素，其临界值为1.8，特别是对于患有2、3或4期胰腺癌的患者。即使在患有1期疾病的患者中，CLR高于1.8的患者也存在预后不良的趋势。