Cancer Cell | 干细胞样T细胞通过特定血管进入肿瘤
原创 榴莲不酥 图灵基因
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
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亮点：
具有干细胞样特性的肿瘤浸润T细胞对于确定免疫治疗反应至关重要，它们的进入需要专门的肿瘤相关内皮细胞，类似于未成熟和发炎的淋巴结血管，并且免疫疗法增强了这些内皮细胞的募集能力。
2022年2月16日，在Cancer Cell杂志上发表了一篇名为“Stem-cell-like T cells have a specific entry gate to the tumor”的文章，详细介绍了肿瘤血管系统的特征，并发现干细胞样T细胞进入肿瘤取决于肿瘤相关血管的特定亚群，其功效随着免疫检查点阻断（ICB）的反应而增加。
ICB有可能介导癌症的完全缓解。尽管这种干预措施在转移性黑色素瘤患者中显示出相当大的疗效，但大多数其他癌症类型的临床反应率仍然很低。治疗失败的原因包括肿瘤和淋巴细胞相关特征，包括肿瘤浸润性T细胞的缺乏。尽管许多肿瘤相关T细胞是旁观者，但在表达抑制性受体的T细胞中，肿瘤反应性增强。在后者中，对非免疫疗法的反应主要取决于具有干细胞样特性的细胞亚群。在本文中，研究团队报告了肿瘤血管系统的特征，并发现干细胞样T细胞进入肿瘤取决于肿瘤相关血管的特定亚群，其功效随着ICB的反应而增加。
研究团队的工作建立在对淋巴细胞再循环和招募到正常和炎性淋巴结（LN）的理解之上。专门的血管，即所谓的高内皮小静脉 (HEV)，允许将幼稚CD62L+T细胞从血液中持续募集到LNs中，诱导初级免疫反应。在一些小鼠肿瘤模型和人类肿瘤中，已经观察到HEV样血管。目前的研究表明，在肿瘤相关内皮细胞（TA-ECs）中，少数细胞具有HEV特征（称为TA-HECs），包括MECA79+唾液酸粘蛋白（外周淋巴结地址蛋白（PNAd））表达。通过使用归巢分析和优雅的体内成像分析，作者表明TAHEC代表了肿瘤微循环中T细胞外流并进入肿瘤实质的关键部位（图1）。
研究团队接下来将TA-HEC的转录组与MECA79-TA内皮细胞以及与LNs相关的炎症和非炎症HEV样内皮细胞（LN-HEC）的转录组进行比较。他们发现TAHEC结合了正常和炎症LNHEC的特征。值得注意的是，TAHECs表达MECA79+唾液酸霉素，这对进入CD62L+幼稚或中央记忆CD8+ T细胞至关重要。此外，它们还表达P-和E-选择素（CD62P/E-选择素），这是炎症LNHEC的特征，并介导PSGL-1+效应器或效应器记忆CD8+ T细胞的募集。尽管如此，基于淋巴毒素β受体（LTbR）途径靶基因的低表达，TA-HEC是不成熟的，这些基因在协调LN-HEC的成熟表型中起着核心作用。
研究团队进一步研究了TAHECs的活性是否受到ICB的影响。他们首先确定，在他们的皮下肉瘤模型中，抗CTLA4和抗PD-1抗体的组合是诱导肿瘤停滞所必需的。事实上，ICB大大增强了TA-HEC招募上述表型不同T细胞亚型的能力。由于这些细胞大多是旁观者，作者进一步关注基于PD-1等抑制性受体表达的肿瘤反应性T细胞。更具体地说，他们研究了表达转录因子Tcf1并具有干细胞样特性的PD-1+ CD8+T细胞亚群。作为对ICB的反应，细胞内PD1+ Tcf1+CD8+ T细胞扩张并自我更新或分化为效应器样PD-1+ Tcf1-CD8+ T细胞，其增殖能力更有限，但具有溶解潜能。他们发现，干细胞样CD8+ T细胞通过TA-HECs被招募到肿瘤中，ICB大大增强了这一过程的有效性。图1：免疫治疗增强了干细胞样CD8+ T细胞对肿瘤的吸收。
T细胞募集增加与TA-ECs的消退有关，而TA-HEC丰度（相对于肿瘤大小）保持不变。作者认为TA-HEC与TA-ECs的比率是ICB反应中T细胞招募的一个重要预测和决定因素。此外，基于PNAd（MECA79+ 唾液粘蛋白）水平升高，作者认为ICB可促进TA-HEC的成熟。这为表达PNAd受体CD62L的干细胞样CD8+ T细胞内流的改善提供了解释。因此，除了已知的肿瘤内干细胞样CD8+T细胞的扩增和分化外，作者还表明ICB通过促进干细胞样CD8+ T细胞通过一部分血管进入肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤作用。
那么，TAHECs的效力是如何监管的呢？作者提供了三条信息，这将有助于指导进一步的调查。首先，TA-HECs招募T细胞的能力在抗ctla4 /PD-1治疗中得到改善。由于没有证据表明ICB直接影响TA-HEC的功能，这种影响可能是间接的，由T细胞介导的。事实上，CD4+ T细胞对TA-HEC在ICB作用下的成熟至关重要。此外，CD4+ 细胞的耗尽降低了TA-HEC的丰度。相反，用激动性抗LTbR抗体治疗不仅可以增加TA-HEC的成熟度，还可以增加其丰度。因此，TA-HEC的功能和丰度涉及CD4+ T细胞和LTbR信号。事实上，结合激动性抗LTbR和抗PD-1/CTLA4抗体可进一步提高TA-HEC的成熟度和丰度，增加肿瘤内干细胞样CD8+T细胞的存在，并导致肿瘤复发。
尽管ICB已经彻底改变了对某些癌症患者的护理，但许多患者没有反应，或者只是短暂反应。癌症免疫疗法的目标是理解和预测哪些患者将从给定的治疗干预中受益的能力，虽然已取得重大进步，但目前依然还存在诸多问题，需要进一步研究血管正常化、免疫细胞募集和HEV样血管特化之间的相互作用。因此，破译调节TA-HECs疗效的分子机制是进一步提高肿瘤免疫治疗疗效的一条有希望的途径。
教授介绍
Werner Held是洛桑大学基础肿瘤学系教授，免疫学和免疫反应专家。1990年于伯尔尼大学获得博士学位，并在路德维希癌症研究所进行博士后实习。2002年，他被任命为路德维希研究所的准会员，2006年被任命为UNIL的副教授。同年，他还因促进科学研究而获得了Leenaards奖。2011年被任命为UNIL路德维希癌症研究中心的正教授。自从抵达洛桑以来，WernerHeld一直致力于杀伤细胞生物学和功能的基础研究。除了先天免疫的NK细胞外，他还研究细胞毒性T淋巴细胞。其目的是阐明杀伤细胞如何区分健康细胞和患病细胞，以及确定降低其对抗肿瘤细胞效力的因素。
参考文献
Held W, Luther SA, Petrova TV.Stem-cell-like T cells have a specific entry gate to the tumor. Cancer Cell.2022 Feb 10:S1535-6108(22)00037-X. doi: 10.1016/j.ccell.2022.02.004. Epub aheadof print. PMID: 35176235.