基因型与卵巢刺激的结果有关。分析患者特异性基因型可能会导致一种个体化的药物基因组方法来控制卵巢刺激(COS)。然而，这种方法的有效性仍有待确定。
目标和基本原理
探讨促卵泡激素、黄体生成素及其受体(FSHR、LHR和LHCGR)特异性基因型对卵巢刺激效果的影响。具体地说，我们的目标是识别那些可能在临床实践中有用的多态性，以及那些需要进一步临床研究的多态性。
检索方法
根据Cochrane协编和系统回顾和荟萃分析指南的首选报告项目，在不受时间限制的情况下进行系统回顾和荟萃分析。我们搜索了PubMed/ MEDLINE、Cochrane Library、SCOPUS和EMBASE数据库，以确定2017年1月之前发表的所有相关研究。仅包括以全文发表在同行评审期刊上的临床试验。主要结果是获得的卵母细胞数。
结果
对57项研究进行了资格评估，其中33项纳入了定性和定量分析。使用质量指标独立提取数据。我们评估了7种多态性(FSHR [rs6165]、FSHR [rs6166]、FSHR [rs1394205]、LHB [rs1800447]、LHB [rs1056917]、LHCGR [rs2293275]和LHCGR [rs13405728])的COS结果。从FSHR (rs6165) AA纯合子中获得更多卵母细胞(5项研究，677例患者，加权平均差异[WMD]: 1.85, 95% CI: 0.85-2.85, P < 0.001;(4项研究，630例患者，WMD: 1.62, 95% CI: 0.28-2.95, P = 0.020;I2 = 56%)。此外，FSHR (rs6165) AA纯合子的刺激时间比AG携带者短(三项研究，588例患者，WMD−0.48,95% CI:−0.87至−0.10,P = 0.010, I2= 44%)。AA的卵母细胞数量(21个研究，2632例患者WMD: 0.84, 95% CI: 0.19 - 1.49, P = 0.01, I2= 76%)和中期II卵母细胞(5个研究，608例患者，WMD: 1.03, 95% CI: 0.01 - 2.05, P = 0.050, I2= 0%)高于GG纯合子携带者。FSH消费显著低于FSHR (rs1394205) GG比如(三个研究中,411名患者,WMD:−1294.61 IU, 95%置信区间CI: 593.08−−1996.14 IU, P = 0.0003, I2 = 99%)和AG杂合子(三个研究中,367名患者,WMD:−1014.36 IU, 95%置信区间CI: 364.11−−1664.61 IU, P = 0.002, I2 = 99%)比AA该等位。
更广泛的影响
这些结果支持了特定基因型剖面对生殖结果的临床相关性。需要进一步的研究来确定它们在药物基因组学方法中对卵巢刺激的应用。
引言
在理想的情况下，针对不孕患者的控制性卵巢刺激(COS)的定制方法将包括对患者特征的综合评估，包括基因型剖面。药物基因组学评估基因如何影响个体对药物的反应。药物基因组学方法在几个医学领域似乎是一种成本效益高的策略(Patel et al.， 2014;Mizzi等，2016)。关于ART治疗中的药物基因组学临床应用的数据仍然很少(Greb et al.， 2005)。然而，越来越多的证据表明，促性腺激素及其受体的特定遗传特征，可能影响卵巢对外源性促性腺激素的反应。具体来说，一种常见的FSH受体(FSHR, rs6166)的单核苷酸多态性(SNP)与COS期间FSH消耗的增加有关(Yao等，2011)。它还与FSH基础水平的升高有关，这表明对内源性和外源性促性腺激素的反应受损(Perez Mayorga et al.， 2000;Behre等人，2005年;Simoni和Casarini, 2014年;Alviggi等，2016a)。此外，在−29位点的FSHR多态性(FSHR, rs1394205)被发现与卵巢不良反应相关(Achrekar et al.， 2009b)。同样，在编码LH beta亚基基因的SNP携带者中观察到试管受精的次优反应(Alviggi et al.， 2011, 2013)。
最近，LH受体SNPs (LHCGR, rs2293275, LHCGR, rs12470652)被报道影响COS和ART结局 (O 'brien et al.， 2013;Lindgren等，2016;Alviggi等，2016b)。这些发现提示了对促性腺激素治疗的“反应过低患者”（hypo-response）可能与特定基因型特征相关的假设(Alviggi et al.， 2016a)。与低反应者相反，“反应过低患者”（hypo-response）在基础特征和卵巢储备方面对ART有良好的预后，但需要比预期更高剂量的促性腺激素和更长的刺激时间来获得足够数量的卵细胞(Alviggi et al.， 2013)。考虑到SNPs影响COS和ART结果的证据稳步增加，我们进行了一项系统回顾和荟萃分析数据，试图总结关于促性腺激素及其受体多态性对COS结果影响的临床证据。
步骤和登记
这项研究没有得到机构审查委员会的批准，因为它不涉及人工干预。我们坚持首选的报告项目进行系统回顾和荟萃分析，并在补充材料中提供了检查表。在开始审查程序之前，研究方案于2016年10月31日在http://www.crd.york.ac.uk/licenero/注册(注册号CRD42016050402)。
合格标准
我们使用PICO(患者、干预、比较和结果)模型来选择我们的研究人群。我们只纳入了接受COS治疗的女性，并根据个体基因型表达来评估COS结果(补充表I)。
检索策略
我们使用MEDLINE (PubMed)、EMBASE、SCOPUS和Cochrane图书馆数据库进行了系统搜索，以确定2017年1月之前发表的所有相关研究。以下关键字的组合和网格搜索条件:‘COH’, ‘COS’, ‘controlled ovarian stimulation’, ‘ART’, ‘IVF’, ‘ICSI’, ‘FIVET’, ‘IUI’, ‘intrauterine insemination’, ‘ovulation induction’, ‘polymorphism’ OR ‘SNP’ ‘luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor’ ‘LHCGR’, ‘FSH Receptor’, ‘FSHR’, ‘FSH’, ‘follicle-stimulating hormone’, ‘follicle-stimulating hormone, beta subunit’, L H’, ‘luteinizing hormone’ and ‘luteinizing hormone, beta subunit’.。没有时间或语言限制被采用，并且查询仅限于人类研究。相关的评论和文章的参考列表也被手工搜索。
选择的研究
两位审稿人(A.C.和D.S.)独立评估了题目和摘要。重复使用Endnote在线软件和手动删除。分歧通过作者之间的讨论来解决，如果需要的话，还可以邀请最有经验的作者(c.a.、s.e.、C.Y.A、p.h.、G.D.和m.s.)参与讨论。只有发表在同行评审期刊上的临床试验得到了评估。不包括病例系列、病例报告、书籍章节、国会摘要和灰色文献。
数据提取
数据由两名审稿人(A.C.和D.S.)使用预定义的数据字段独立提取，并研究质量指标。通过与资深作者(c.a.、s.e.、c.y.a.、p.h.、G.D.和M.S.)讨论，分歧得以解决。
偏倚风险、综合措施和综合结果
对纳入本荟萃分析的研究的偏倚风险和质量进行评估。两位作者(A.C.和D.S.)独立评估了每项研究的风险偏倚。高级作者(c.a.， s.e.， c.y.a.， p.h.， G.D.和M.S.)解决了冲突。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评分对纳入的研究进行评估，并根据三个问题对每项研究进行判断:研究小组的选择、组间的可比性和暴露组/非暴露组的确定(Wells等，2004年)。
主要结果是获得的卵母细胞数。次要结果包括:卵泡刺激素消耗、刺激时间(用于COS的促性腺激素使用天数)、中期II (MII)卵母细胞数量和持续妊娠率(OPR)。OPR定义为超声显示至少有一个妊娠囊的妊娠。通过漏斗图的目视检查、修整和填充法(Duval, 2006)和艾格检验(Egger et al.， 1997)对主要结果的偏倚进行了评估。
定量分析
使用Review Manager 5.3 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration)进行统计分析。使用Mantel-Haenszel方法将分类数据与混合比值比(OR)结合。连续数据与加权平均差分(WMD)采用方差逆方法进行组合。当至少有三项研究可用时，使用固定效应模型进行meta分析。在研究间存在显著异质性的情况下，采用随机效应模型。利用各研究间估计效应的总变异百分比(I2)评估异质性。i2值>的50%表示明显的异质性。p值<0.05为差异有统计学意义。在有统计学意义的情况下，我们应用了Bonferroni校正。通过外源性FSH类型(即重组卵泡蛋白与尿液卵泡蛋白)进行亚组分析，以评估检索到的卵母细胞数量的潜在异质性来源。我们还评估了FSH基础水平与FSHR 919 G>A (rs6165)和FSHR 2039 G>A (rs6166)基因型分布的差异。我们进行了敏感性分析，以评估具有低偏倚风险(NOS≥6)的研究对结果的影响。对于主要结果，还测试了基因型的加性效应。使用R统计软件包(R Foundation for statistical Computing，维也纳，奥地利)，我们采用基于线性回归模型的模拟方法估计了每项研究的Hedges ' g和相应的SE (John et al.， 2018)。为了检验可加性模型，在研究之间存在显著异质性的情况下，采用固定效应模型或随机效应模型计算混合树篱的g值。
研究中存在偏倚的风险
研究中的偏倚评估见表i。通过k-Cohen计算，观察到两位作者(A.C.和D.S.;k-Cohen = 0.83)。
结果概要
根据基因型分布对每种结局测量进行定量分析的结果报告如下，并汇总在表II中。
FSH消耗量
只有FSHR (rs6165)、FSHR (rs6166)和FSHR (rs1394205)可能使用meta分析方法。LHB (rs1056917)未见相关数据。
四项研究(Laven等人，2003年;Achrekar等人，2009a;Genro等人，2012;Yan et al.， 2013)对共729名妇女评估了FSH消耗与FSHR (rs6165)基因型分布的关系。FSHR (rs6165) AA纯合子、GG纯合子(随机WMD: 227.64 IU, 95% CI:−452.95至908.22 IU, I2= 96%)和AG杂合子(随机WMD: 110.24 IU, 95% CI:−323.57至544.05 IU, I2= 93%)的FSH消费差异无统计学意义。同样，在GG纯合子和AG杂合子(随机WMD: 134.09 IU, 95% CI:−162.06至430.25,I2= 81%)中，FSH的消耗也没有差异(补充图S1)。
18项研究根据FSHR (rs6166)基因型分布对4094名女性的FSH摄入量进行评估。FSHR AA纯合子的FSH消耗与GG纯合子(随机WMD:−158.50 IU, 95% CI:−338.32至21.32 IU, I2= 96%)和AG杂合子(随机WMD: 18.00 IU, 95% CI:−119.36至155.35 IU, I2= 96%)相似。同样，FSHR GG纯合子和AG杂合子之间也没有差异(补充图S2)。
三项针对709名妇女的研究，根据FSHR (rs1394205)基因型评估了FSH的摄入量。FSHR GG纯合子的FSH消耗明显低于FSHR AA纯合子FSHR AA该随机WMD:−1294.61 IU, 95%置信区间CI: 1996.14−−593.08,P < 0.001, Bonferroni调整P = 0.008, I2 = 99%),，而GG和AG杂合子之间没有差异((随机WMD:−277.84 IU, 95%置信区间CI: 589.60−1145.28 IU, I2 = 100%)。AG杂合子的FSH消耗低于FSHR AA纯合子(随机WMD:−137.53 IU, 95% CI:−293.04 ~ 17.97 IU, I2= 86%)(图2)。
两项研究(Alviggi et al.， 2011;Alviggi等，2013)根据LHB (rs1800447)基因型分布报道了FSH的消耗。两者都报告了变异携带者比野生型携带者显著更高的FSH消耗。
表1：对促性腺激素及其受体基因变异在控制性卵巢刺激中的影响进行系统综述和荟萃分析的研究特征和纽卡斯尔-渥太华量表评分。
一项研究(Lindgren et al.， 2016)报告了FSH消耗与LHCGR (rs2293275)基因型的分布有关。基因型间无显著差异。
一项研究(Yin等，2015)报道了FSH的消耗与LHCGR (rs13405728)基因型的分布有关。基因型间无显著差异。
通过分析估计的总体效果表明，FSH消耗仅受FSHR存在的影响(rs1394205)。然而，这些结果可能是保守的，考虑到各试验之间的高度异质性和评估的患者数量相对较少。
刺激时间
关于刺激时间的meta分析方法仅适用于FSHR (rs6165)和FSHR (rs6166)。其他多态性的数据未被发现。
共有679名患者参与了三项研究，评估了刺激时间与FSHR (rs6165)基因型分布的关系。FSHR AA纯合子和GG纯合子的刺激时间无差异(Random WMD: −0.59, 95% CI: −1.24 to 0.05, I2= 60%),，但AA的刺激时间明显短于AG杂合子(Fixed WMD: −0.48, 95% CI: −0.87 to −0.10,P = 0.01, Bonferroni adjusted P = 0.04, I2= 44%)。相反，FSHR GG纯合子和AG杂合子的刺激时间没有差异 (Fixed WMD −0.29, 95% CI: −0.95 to 0.37, I2= 0%) (Fig. 3)。
表II 综合效应估计仅包括FSH受体单倍型，对卵巢刺激结果有显著的整体影响。
图2：FSHR (rs1394205)基因型携带者与FSH消耗之间的差异森林图。(A) (rs1394205) G纯合子与A纯合子的比较。(B) (rs1394205)杂合子与A纯合子的比较。(C) (rs1394205) G纯合与杂合。
15项针对3 069名妇女的研究评估了刺激时间与FSHR (rs6166)基因型分布的关系(De Castro et al., 2003; Laven et al., 2003; Behre et al., 2005; Klinkert et al., 2006; Loutradis et al., 2006; Huang et al., 2010; Nordhoff et al., 2011; Genro et al., 2012; Lledo et al., 2013; Yan et al., 2013; Zalewski et al., 2013; Huang et al., 2015; Alviggi et al., 2016a)。刺激时间在FSHR AA纯合子、GG纯合子(fixed WMD:−0.01,95% CI:−0.16至0.14天，I2= 17%)和AG杂合子(fixed WMD: 0.01, 95% CI:−0.04至0.05,I2= 27%)之间没有差异。最后，FSHR GG纯合子和FSHR AG杂合子之间没有观察到差异(Fixed WMD:−0.12,95% CI:−0.29至0.04,I2= 2%)(补充图S3)。
图3：FSHR (rs6165)基因型携带者与刺激时间的差异森林图。(A) (rs6165) A纯合子与G纯合子的比较。(B) (rs6165)纯合子与杂合子的比较。(C) (rs6165)杂合与G纯合子。
总之，唯一观察到的差异是FSHR (rs6165) AA纯合子的刺激持续时间比AG杂合子短。
检索到的卵母细胞数
只有FSHR (rs6165)、FSHR (rs6166)和FSHR (rs1394205)可能使用meta分析方法。LHCGR (rs2293275)未见相关数据。
五项针对1020名女性的研究报告了与FSHR (rs6165)基因型分布相关的卵母细胞数(Fixed WMD: 1.85, 95% CI: 0.85–2.85, P < 0.001, Bonferroni adjusted P = 0.008, I2= 0%)。AA纯合受精卵检索到的卵母细胞数明显高于GG纯受精卵 (Fixed WMD: −0.37, 95% CI: −1.51 to 0.78, I2= 18%)。AG杂合子、GG纯合子和AA纯合子之间没有差异(Random WMD: 1.62, 95% CI: 0.28–2.95, P = 0.02, Bonferroni adjusted P = 0.052, I2= 56%)(图4)。加性模型在FSHR (rs6165)和检索到的卵母细胞数之间的关联上有略微显著性。
包括4425名妇女在内的21项研究报告了获得的卵母细胞数量与FSHR (rs6166)基因型的分布有关。AA纯合子检索到的卵母细胞数明显高于GG纯合子(Random WMD: 0.84, 95% CI: 0.19–1.49, P = 0.01, Bonferroni adjusted P = 0.03, I2= 76%)，但与AG杂合子检索到的卵母细胞数相似(Random WMD: −0.18, 95% CI: −0.84 to 0.48, I2= 85%)。AG杂合子的卵母细胞数明显高于GG纯合子 (Random WMD: 0.88, 95% CI: 0.12–1.63, P = 0.02, Bonferroni adjusted P = 0.04, I2= 76%) (图5)。加性模型对FSHR (rs6165)与检索到的卵母细胞数之间的关系不显著。
包括709名妇女在内的三项研究评估了检索到的卵母细胞数量与FSHR (rs1394205)基因型的分布情况。在FSHR (rs1394205) AA纯合子中获得的卵母细胞数虽然没有显著降低，但却低于GG纯合子(随机WMD:−5.20,95% CI:−11.22至0.82,I2= 99%)或AG杂合子(随机WMD:−3.88,95% CI:−7.93至0.18,I2= 98%)。GG纯合子和AG杂合子之间没有差异(随机WMD:−1.29,95% CI:−3.51至0.93,I2= 97%)(补充图S4)。
两项研究(Alviggi et al.， 2011;Alviggi等，2013)报道了检索到的卵母细胞数量与LHB (rs1800447)基因型分布的关系。在这两项研究中，检索到的卵母细胞数量在基因型之间没有差异。
只有一项研究(Davar et al.， 2014)报道了与LHB (rs1056917)基因型相关的检索到的卵母细胞数，基因型之间未见显著差异。
同样，只有一项研究(Yin et al.， 2015)报道了检索到的卵母细胞数与LHCGR (rs13405728)基因型分布的关系，基因型之间无显著差异。
总体效应量显示，FSHR (rs6165)和FSHR (rs6166)基因型对检索到的卵母细胞数量有影响。在这两种情况下，AA纯合性与获得的卵母细胞数量有关，而GG纯合性则产生相反的影响。由于高异质性，FSHR (rs6166)基因型的效应量估计可能是保守的。
MII卵母细胞数
meta分析方法仅适用于FSHR (rs6166)。LHB (rs1056917)未见相关数据。
只有两项研究(Genro et al.， 2012;Trevisan等人，2014)评估了获得的MII卵母细胞数量与FSHR的关系(rs6165)。在这两项研究中，MII卵母细胞的数量在基因型之间没有差异。
包括1185例患者在内的5项研究报告了获得的MII卵母细胞数量与FSHR (rs6166)基因型的分布有关。AA纯合子的MII卵母细胞数高于GG纯合子，但经Bonferroni校正后差异无统计学意义(固定WMD: 1.03, 95% CI: 0.01-2.05, P = 0.05, Bonferroni校正P = 0.14, I2= 0%)。AA纯合子和AG杂合子之间(固定WMD: 0.79, 95% CI:−0.05至1.62,I2= 0%)，或GG纯合子和AG杂合子之间(固定WMD: 0.34, 95% CI:−0.57至1.26,I2= 49%)均无显著差异(补充图S5)。
只有两项研究(Desai et al.， 2011;Dan et al.， 2015)报道了MII卵母细胞数量与FSHR (rs1394205)基因型分布的关系。Dan等人(2015)观察到GG携带者的MII卵母细胞数量明显高于AG/AA携带者。同样，Desai et al.(2011)发现GG携带者的MII卵母细胞数量明显高于AG和AA携带者。
唯一一项关于LHB (rs1800447)基因型检索到的MII卵母细胞数量的研究没有发现野生型和变异携带者之间存在任何差异(Alviggi et al.， 2013)。同样，唯一一项报告了与LHCGR (rs2293275)基因型相关的MII卵母细胞数的研究也没有发现已鉴定的单倍型之间存在任何差异(Lindgren et al.， 2016)。唯一一项报道MII卵母细胞数与LHCGR (rs13405728)基因型分布关系的研究没有发现基因型之间的差异(Yin et al.， 2015)。
总体效应量显示，FSHR (rs6166)基因型对获得的成熟卵母细胞数量没有显著影响。然而，鉴于现有的研究数量有限，这些观察结果应谨慎看待。
OPR(ongoing pregnancy rate ,持续妊娠率)
只有FSHR (rs6166)的OPR元分析方法是可能的。FSHR (rs6165)、LHB (rs1056917)、LHCGR (rs13405728)基因型均未见数据。
七项研究(Jun等，2006年;Sheikhha等，2011年;Lledo等人，2013年;Mohiyiddeen等人，2013b;黄等，2015;Lindgren等，2016;Alviggi等，2016a)纳入3191例患者，评估了OPR与FSHR (rs6166)基因型分布的关系。AA纯合子、GG纯合子(固定OR: 0.89, 95% CI: 0.70-1.12, I2= 0%)和AG杂合子(固定OR: 0.97, 95% CI: 0.82-1.16, I2= 29%)的总体OR无差异。此外，GG纯合子与AG杂合子之间无显著差异(固定OR: 0.95, 95% CI: 0.7 - 1.18, I2= 0%)(补充图S6)。
只有两项研究(Achrekar et al.， 2009b;Tohlob等，2016)报道了OPR与FSHR的关系(rs1394205)。Achrekar et al. (2009b)报道具体对比在GG, AG和AA携带者。然而，Tohlob et al.(2016)报告，A携带女性比G等位基因携带者OPR要高(Crude OR=1.32,95%可信区间1.01 - -1.74,P = 0.04),但当移植胚胎数量发生变化的时候，这种联系并不显著。
唯一一项报道OPR与LHB相关的研究(rs1800447)未发现野生型和变异携带者之间存在任何差异(Alviggi et al.， 2013)。
只有一项研究(Lindgren et al.， 2016)报道了OPR与LHCGR的关系(rs2293275)。单倍型的OPR存在差异(AA: 18%;AG: 27%;GG: 31%， P = 0.037)， GG携带者患病率较高。
跨研究的偏倚风险
关于主要结果的研究存在显著偏倚的风险被艾格检验拒绝(FSHR rs6166的P = 0.828;FSHR rs6165的P = 0.27, FSHR rs1394205的P = 0.12)，漏斗图目视检查和修整填充法(补充图S7)。
亚组和敏感性分析
我们根据促性腺激素的类型(即重组与尿液FSH)来估计得到的卵母细胞数(图6)。我们没有将两种促性腺激素同时用于COS或未明确表达其剂型的论文纳入其中(Achrekar et al.， 2009a)。使用重组FSH时，AA FSHR (rs6166)载体获得的卵母细胞数高于GG载体，而使用尿促性腺激素时未见差异。FSHR (rs6165)基因型经Bonferroni校正后，单倍型之间的FSH基础水平没有差异(补充图S8)。另一方面，AA携带者的FSH基础水平明显低于GG FSHR (rs6166)携带者(图7)。
最后，敏感性分析显示，合并效应大小仅受FSHR (rs6165) AA和AG携带者检索到的卵母细胞数量的影响(补充表II)。
讨论
证据总结
我们进行了这一系统综述，试图阐明促性腺激素及其受体的基因多态性在COS结果中的作用。我们评估的是OPR而不是活产率，因为影响妊娠后期的许多特征可能会混淆与卵泡发育相关的多态性的影响。我们的研究结果表明，FSHR多态性影响COS的结果。特别是，FSHR (rs1394205)基因型等位纯合携带者的FSH消耗较高。此外，与GG和AG携带者相比，FSHR (rs6165) AA携带者检索到的卵母细胞数量显著增加，对卵巢的刺激明显缩短。同样，FSHR (rs6166) AA携带者获得的卵母细胞数量显著高于GG携带者。虽然两种多态性都没有加性效应，但在共显性(AA与GG, AG与GG)条件下，FSHR rs6166卵母细胞数受到显著影响，而在纯合子模型(AA与GG)条件下，FSHR rs6165卵母细胞数受到显著影响。因此，这两种FSHR多态性似乎都影响对COS治疗的反应性。
促性腺激素类型似乎与FSHR (rs6166)基因型分布有关，影响检索到的卵母细胞数量。事实上，使用重组卵泡刺激素时AA载体提取的卵母细胞数明显高于GG载体，而使用尿卵泡刺激素时则没有。FSHR (rs6166)也影响内源性的FSH水平，这表明GG携带者的血浆FSH值高于AA携带者。最后，FSHR (rs6166)基因型对OPR无显著影响。
我们用定量方法对促性腺激素及其受体多态性进行的综述的结果与定性综述中报道的结果一致(Altmae et al.， 2011)。然而，药物基因组学方法是否能够抵消这些多态性的影响仍有待确定。Behre等人(2005)根据FSHR (rs6166)基因型的分布对正常性腺激素营养不良的患者进行分层，发现每日将FSH剂量从150 IU/天增加到225 IU/天可以抵消GG携带者体内雌二醇水平的降低。
由于数据的缺乏，我们无法对残株促性腺激素及其受体多态性进行元分析[LHB (rs1800447)、LHB 1502 G> a (rs1056917)、LHCGR 935 a >G (rs2293275)和LHCGR 3442-25 260 a >G (rs13405728)]。
总之，我们的荟萃分析表明，促性腺激素及其受体的特定多态性调节了卵巢对外源性FSH的反应。另一方面，这些多态性对OPR和活产率的影响有待进一步研究。在这种情况下，值得注意的是，ART分娩在很大程度上受到各种因素的影响，其中大多数发生在怀孕后期，超越了促性腺激素及其受体的“生理”效应。换句话说，在确定促性腺激素及其受体多态性对COS的影响方面，我们认为卵巢的反应比妊娠率更可靠。
结果的解释和临床考虑
我们的发现可能与与COS应答相关的基因型的分子特征有关(表III)。FSHR基因携带超过2000个snp，尽管似乎只有FSHR (rs6165)和FSHR (rs6166)在COS应答中发挥了突出作用。两个单核苷酸多态性引起氨基酸交换:FSHR (rs6166)、天冬酰胺被丝氨酸取代，从而引入了一个潜在的磷酸化位点,而在FSHR (rs6165)苏氨酸由丙氨酸取代,从而改变从极性到非极性疏水氨基酸，从而消除一个潜在的O-linked糖基化的位点。除部分非洲人群外，这些基因型几乎处于完全连锁不平衡状态(Simoni和Casarini, 2014;Casarini等，2015)。利用人颗粒细胞进行的体外研究表明，携带FSHR (rs6166)基因型的GG携带者对FSH的抗性比AA携带者更强(Casarini et al.， 2014, 2015)。我们的发现证实了这些先前的观察。的确，我们发现，与AA携带者相比，GG FSHR (rs6166)携带者对外源性促性腺激素有更高的卵巢抗性，因此其卵母细胞更少。此外，正如其他地方报道的那样，我们证明了这种FSHR抵抗也涉及内源性FSH水平(图7)(Mohiyiddeen和Nardo, 2010)。这些效应证实了G等位基因携带者中FSHR的功能可能受损，也可以解释为什么GG等位基因携带者在这些患者中收集的卵母细胞较少，对COS的预后不利。男性和女性的FSHR功能受另一种FSH亚基(rs10835638)多态性的控制(Grigorova et al.， 2010;Ferlin等，2011;与FSH -亚基转录活性和代谢显著相关(Hoogendoorn et al.， 2003)。也有证据表明FSHR (rs6166)可能与影响ART结果的多态性相互作用。事实上，在一项大型队列研究中，携带FSHR (rs6166)和LHCGR (rs2293275)等位基因G的人与携带这两种多态性的人相比，怀孕的几率增加了4倍。此外，FSHR (rs1394205) GG + FSHR (rs6166) AA基因型的小鼠成熟卵母细胞数量明显高于这些多态性的其他基因型组合(Desai et al.， 2013)。
Borgbo et al .(2015)的发现,FSHR (rs6166)和FSHR (rs6165) GG携带者LHCGR基因表达较高,但与其他多态性携带者相比低anti-Müllerian激素(抗苗勒氏管激素)受体2表达低，表明可能影响人类窦的毛囊的蛋白表达。但FSHR (rs6166)和FSHR (rs6165)是否影响FSHR蛋白的表达尚不清楚。
尽管FSHR (rs6165)和FSHR (rs6166)之间存在连锁不平衡，但出于两个原因，我们决定分别报道这两个多态性。首先，如上所述，两者之间的连锁不均衡并不是普遍的(Simoni and Casarini, 2014)。其次，它们似乎与不同的COS结果有关。例如，Achrekar等人(2009a)检测到FSHR (rs6165)基因型之间总FSH消耗存在显著差异，但在FSHR (rs6166)基因型之间则没有差异。此外，Trevisan等人(2014)观察到，只有FSHR (rs6165)基因型影响产生的胚胎数量。因此，这些研究表明，尽管存在连锁不平衡，但这两种多态性可能以不同的方式影响COS结果。
位于该基因5 '未翻译区域的FSHR (rs1394205)多态性已被广泛研究与卵巢反应的相关性。在中国仓鼠卵巢细胞中，A等位基因携带者的FSHR转录活性明显低于G等位基因携带者(Nakayama et al.， 2006)。在另一项研究中，甚至在AA中FSHR的表达也明显低于GG携带者(Desai et al.， 2011)。此外，AA携带者在颗粒细胞中蛋白表达和膜受体表达的相对水平明显低于其他单倍型携带者(Desai et al.， 2011)。因此，基础科学证据表明，与FSHR (rs6166)和FSHR (rs6165)相比，假设的FSHR (rs1394205)在调节FSHR蛋白功能方面更相关。在临床水平上，我们观察到FSHR (rs1394205) AA携带者在COS中比GG和AG单倍型携带者消耗更多的FSH，因此AA携带者对卵巢刺激的反应可能受损。
局限性和优势
和所有的荟萃分析一样，我们的研究也有一些局限性。首先，大多数纳入的研究是观察性和回顾性的，因此更容易产生偏差。其次，评估COS结果与患者促性腺激素受体基因型相关的研究数量相对较少。第三，我们无法评估交替等位基因对我们研究结果的影响，因为大多数试验不会同时评估一个以上的SNP。第四，我们综述中纳入的研究具有高度的异质性。这可能是由于人口和治疗策略的巨大差异造成的。最后，在纳入的研究中，OPR的报道并不一致，然而，我们能够对FSHR (rs6166)的OPR进行元分析，涉及到较高的观察次数(超过3000例患者)。我们使用了几种策略来克服这些限制。首先，我们应用了随机效应模型，以加强我们的结果的有效性，在大量的异质性的试验。此外，我们还进行了敏感性分析，其中我们只考虑了具有低偏倚风险的论文，即那些NOS得分高于6的论文。除了少数情况外，观察到的合并效应大小与整体分析没有显著差异。因此，我们的发现方向的一致性是可靠的，方法被严格应用。
未来研究方向
药物基因组学方法在一些领域正在成为现实，特别是对于药物不良反应风险高的患者(Sychev和Malova, 2015)。在ART疗法中，COS的药物基因组方法可以使治疗更好地标准化，从而增加ART疗法成功的机会，并减少可能危及生命的过度卵巢反应。
值得注意的是，尽管在过去的20年里发表了相当多的相关研究，但在这方面还没有进行过大规模的随机临床试验。我们认为，COS的药物基因组学方法在生殖领域仍然是一个很大程度上被忽视的话题。此外，值得注意的是，我们综述中报道的大多数多态性在普通人群和有生殖障碍的女性中广泛存在(Nilsson et al.， 1997;Alviggi等人，2009,2015;Simoni和Casarini, 2014)，并且现在可以以与其他常用分析(如AMH，窦卵泡计数)相同的成本提供基因型分析。
结论
我们的系统综述表明，促性腺激素及其受体的特异性SNPs影响COS结果。这一证据得到了大量主要致力于FSHR (rs6165)和FSHR (rs6166)多态性的试验的支持。我们的分析表明，携带FSHR (rs1394205)多态性的A等位基因的纯合子比携带G等位基因的人消耗更多的FSH。此外，FSHR (rs6166) GG纯合子似乎对COS处理反应较差。事实上，它们比AA和AG携带者拥有更少的卵母细胞。这些多态性对COS的影响可能部分解释了10-15%的正常促性腺激素性ART治疗女性中报道的“低反应”现象(Alviggi et al.， 20 0 6;2013)。这种特殊的卵巢反应特征最近被纳入了新的低预后女性分类(Humaidan et al.， 2 0 1 6;考虑到促性腺激素及其受体SNPs对COS的总体影响，药物基因组学方法似乎是一种有前途的策略，可用于改善不孕女性COS候选患者的临床管理。