2022-07-14

Science | 小分子药物增加DNA损伤修复有望降低癌症，老年痴呆发病率

原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-14 09:16 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

瑞典Karolinska学院和SciLifeLab的研究人员报告说，他们已经提高了蛋白质修复氧化性DNA损伤的能力，并创造了一种新的蛋白质功能。他们的新技术可以为涉及氧化应激的疾病带来改进的药物，例如癌症、阿尔茨海默病和肺病。

他们的研究结果发表在《Science》杂志上的一篇题为“Small molecule activation of OGG1 increases oxidative DNA damage repair by gaining a new function”的论文中。

研究人员写道：“氧化性DNA损伤被8-oxoguanine（8-oxoG）DNA糖基化酶1（OGG1）识别，它切除8-oxoG，留下脱嘌呤核酸内切酶1（APE1）的基底并启动修复。在这里，我们描述了一种小分子（TH10785），它与OGG1的苯丙氨酸319和甘氨酸42氨基酸相互作用，将酶活性提高10倍，并产生以前未描述的β，δ-裂解酶功能。”

研究人员试图改善OGG1的功能，OGG1是一种修复氧化性DNA损伤的酶，与衰老和阿尔茨海默病、癌症、肥胖症、心血管疾病、自身免疫性疾病和肺病等疾病有关。

该团队使用了一种称为有机催化的方法，这是一种由Benjamin List和David W.C.MacMillan开发的工具。研究人员研究了其他人之前描述的这种催化剂分子是如何与OGG1结合并影响其在细胞中的功能的。其中一种分子被证明是特别令人感兴趣的。

该研究的第一作者、Karolinska学院肿瘤病理学系助理教授Maurice Michel博士说：“当我们将催化剂引入酶中时，该酶在修复氧化性DNA损伤方面的效率提高了十倍，并且可以发挥新的修复功能。”

这种催化剂使酶能够以一种不寻常的方式切割DNA，因此它不再需要其常规蛋白质APE1来工作，而是需要另一种称为PNKP1的蛋白质。

研究人员认为，以这种方式改进的OGG1蛋白可以形成新的药物，用于治疗与氧化损伤有关的疾病。

“我们相信，这项技术可能会引发制药行业的模式转变，从而产生新的蛋白质功能，而不是被抑制剂抑制。”Karolinska学院的Thomas Helleday博士说，“但这项技术并不仅仅局限于药物。其应用几乎是无限的。”