IF：5+ 7种癌症免疫治疗证明DNA损伤反应通路突变可作为免疫检查点阻断疗效的潜在生物标志物
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公司英文名称：Kyoho Gene Technology (Beijing) Co.,Ltd.
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因为做了几期基因组变异的教程，有好多老师问道，所以我们这期就找了一篇利用基因组变异的文章，这篇文章于2021年11月发表在 Aging (Albany NY) (IF:5.36)，通过7种癌症免疫治疗研究证明DNA损伤反应通路突变可作为免疫检查点封锁疗效的潜在生物标志物，该文章使用桓峰基因公众号里面的教程即可实现，有需要类似思路的老师可以联系我们！
摘 要
最近的一些研究表明，DNA损伤反应(DDR)通路的突变对免疫检查点封锁(ICB)治疗的影响。然而，较小的样本量，较小的癌症类型，以及缺乏多变量调整分析可能产生不可靠的结果。从MSKCC 队列中，挑选了1363名接受ICB治疗的患者，以评估DDR突变与免疫治疗预后的相关性。此外，来自TCGA队列的4286例IC治疗的初治患者被用于探讨DDR突变的内在预后。微环境中有关DDR突变的因素也进行了评估。通过多变量Cox模型，我们发现MSKCC队列中DDR突变患者的免疫治疗总生存期显著延长(HR: 0.70, P <0.001)。特异性肿瘤分析显示，在膀胱癌和结直肠癌中，DDR突变患者的ICB预后较好(HR: 0.59 [P = 0.034]和0.33 [P = 0.006])。分层分析显示，年龄>60岁、男性、高突变负担和PD-1/PD-L1治疗是DDR突变的ICB生存获益的积极条件(所有P<0.01)。MRE11A、MSH2、ATM和POLE等4个DDR基因突变可预测ICB预后(P <0.01)。在DDR突变患者中观察到更好的免疫微环境。在特定癌症或亚群中，DDR通路突变或单一DDR基因与较好的ICB疗效相关。我们的研究结果将为临床试验和免疫治疗策略的跟踪提供线索。
生信分析流程
这篇文章分析了7种癌症免疫治疗证明DNA损伤反应通路突变可作为免疫检查点封锁疗效的潜在生物标志物。我们从文章中提取生信分析流程，看下文章中使用的数据集和生信分析方法，因为是泛癌分析，所以方法上一定要有大数据分析即机器学习的思维，整体把控，如下：
- 相关数据准备
**泛癌癌种选择：**BG，BLCA，CRC，HNSC，NSCLC，RCC，SKCM
数据集选择：MSKCC（1363 ICB治疗的患者），TCGA包括突变和表达（4286个患者）
基因集选择：34 DDR-related genes of 6 pathways
- 生信分析方法
我们从文章的分析流程中提取所有的分析内容，整理出来就11个分析条目，构成了整个文章，本文属于纯生信分析的文章，下面我们就看看哪些分析可以利用桓峰基因公众号的教程来实现，点击分析条码就会跳转到对应公众号的教程，跟着教程做，您也能发5+，如下：
1. 泛癌种DDR基因瀑布图（maftools）
2. 泛癌种DDR基因突变生存分析（Kaplan-Meier）
3. TCGA队列中DDR突变与生存结局的单/多因素分析回归分析
4. 7种不同癌症中DDR突变与预后相关（Kaplan-Meier）
5. 多变量Cox回归模型
6. 单样本基因集富集分析方法评估上述免疫标记的富集分数(ssGSEA)
7. 对TCGA测序数据进行差异分析（DESeq2）
8. DDR基因集富集分析（GSEA）
9. DDR基因通路富集分析（KEGG）
10. 计算肿瘤浸润免疫细胞比例（CIBERSORT）
有老师问我AI算法这块怎么才能提高，我也是自学，并没有老师指导，基于R语言学习机器学习的，强烈推荐这本书，写得非常全面细致，代码清晰，点击下面的链接即可购买！！
研究结果
1. 泛癌种DDR基因瀑布图（maftools）
1363例接受ICB治疗的患者中34个DDR基因的突变模式。左侧面板代表基因突变率,上部面板显示每个病人的非同义突变数,中间面板显示所有DDR突变的基因与不同的突变类型的颜色明显,和底部面板显示临床特征如年龄、性别、药物靶标,三甲,和癌症亚型。
2. 泛癌种DDR基因突变生存分析（Kaplan-Meier）
MSKCC队列中DDR突变与生存结局的单因素分析和多因素回归模型
3. TCGA队列中DDR突变与生存结局的单/多因素分析回归分析
TCGA队列中DDR突变与生存结局的单因素分析和多因素回归模型
4. 7种不同癌症中DDR突变与预后相关（Kaplan-Meier）
7种不同癌症中DDR突变与预后相关
5. 多变量Cox回归模型
根据来自MSKCC和TCGA队列的数据，在不同的临床环境中，DDR突变与生存结局的相关性
6. 单样本基因集富集分析方法评估上述免疫标记的富集分数(ssGSEA)
7. 对TCGA测序数据进行差异分析（DESeq2）
8. DDR基因集富集分析（GSEA）
9. DDR基因通路富集分析（KEGG）
10. 计算肿瘤浸润免疫细胞比例（CIBERSORT）
微环境因素与DDR突变的相关性来解释为什么DDR突变患者具有更好的免疫治疗预后。肿瘤浸润CD8 T细胞在DDR突变患者中显著富集
在33个免疫检查点中，有27个(81.8%)在DDR突变患者中显著上调，如CD274、PDCD1和CTLA4，这些结果进一步证实了DDR突变对预测ICB疗效的潜在影响。
在15个筛选的免疫相关标记中，12个(80.0%)在突变的DDR患者中高度富集(P <0.001)。特别是，在DDR突变的患者中观察到IFN-γ信号和T细胞炎性信号的富集，这些先前被报道为更好的ICB预后的预测
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References：
1. Zhang W, Zhang L, Jiang H, Li Y, Wang S, Wang Q. Mutations in DNA damage response pathways as a potential biomarker for immune checkpoint blockade efficacy: evidence from a seven-cancer immunotherapy cohort. Aging (Albany NY). 2021;13(21):24136-24154. doi:10.18632/aging.203670
2. Mayakonda A, Lin DC, Assenov Y, Plass C, Koeffler HP. 2018. Maftools: efficient and comprehensive analysis of somatic variants in cancer. Genome Resarch.
3. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: A molecular driver in cervical cancer pathogenesis. Cancer Lett. 2021;496:104-116. doi:10.1016/j.canlet.2020.10.004
4. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer [published correction appears in Nature. 2013 Oct 10;502(7470):258. Imielinsk, Marcin [corrected to Imielinski, Marcin]]. Nature. 2013;500(7463):415-421. doi:10.1038/nature12477