解琪琪
解琪琪

OSC_methylation_signature_202004

OSC_methylation_signature_202004

题目：A five-DNA methylation signature act as a novel prognostic biomarker in patients with ovarian serous cystadenocarcinoma
杂志：Clinical Epigenetics
发表时间：16 November 2018

全文链接

文献背景

卵巢癌是女性生殖系统中最致命的肿瘤，也是美国女性癌症死亡的第五大原因。由于缺乏治疗选择的生物标志物，预后很差。而卵巢浆液性膀胱腺癌（OSC）约占所有卵巢癌的90％，尽管近几十年来治疗技术的进步大大改善了平均存活时间，治愈率却保持相对不变，被诊断为卵巢癌的妇女5年生存率仍低于50%（47%）。
众所周知，DNA甲基化与卵巢癌有关，在筛查疾病，监测对治疗的反应以及预测预后方面具有巨大的生物标志物的潜力。CpG岛的特定子集的甲基化可能对特定的肿瘤发生过程有影响，DNA甲基化异常通常发生在肿瘤中，并且被认为是致癌作用中最早的分子特征之一。因此，癌症甲基化研究在揭示提高生存率的潜在生物标志物方面具有广阔的前景。 与其他分子标记相比，使用DNA甲基化作为生物标记具有多个优势，包括体内和离体DNA甲基化的相对稳定性、仅仅需要少量组织以获得足够的DNA进行甲基化分析、定量测定可确保相对和相对准确度，因为可以将DNA甲基化测量值与绝对参考点进行比较。关于DNA甲基化作为预后生物标志物的潜力的报告越来越多。
因此，本研究分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中OSC患者肿瘤组织的全基因组甲基化谱，以确定DNA甲基化生物标记物，从而探讨DNA甲基化分析在癌症预后中的应用。应用Kaplan-Meier方法和受试者操作特征（ROC）分析探讨甲基化生物标志物作为分子预后标志物的潜在临床意义。

材料与方法

从TCGA数据库下载OSC患者的DNA甲基化数据可，获得了患者的TCGA 甲基化数据和相关的临床信息。所有DNA甲基化水平均表示为β值，计算为M /（M + U），其中M是来自甲基化珠子的信号，U是来自目标CpG位点的未甲基化珠子的信号。 仅选择包括其临床生存信息的患者在内的数据来分析DNA甲基化水平与OSC相应生存之间的相关性。 考虑到G1，GB和GX中的肿瘤可能具有不同的生物学行为，因此将其排除在本研究之外。 最终，这项研究包括551个包含27,578个DNA甲基化位点信息的样品，每个样品的相应临床信息也可从TCGA数据库中获得。 根据TCGA系列编号，将这551个样本分为训练数据集（前三分之二）和验证数据集（剩余的三分之一）。 训练数据集用于识别和构建预后生物标志物，验证数据集用于验证生物标志物在预测生存率方面的准确性，从而确定潜在的临床预测价值。

主要结果

临床基线资料表，实现起来很简单，Excel、SPSS、R都可以
Table 1

Table 1

在训练数据集中识别与患者OS相关的DNA甲基化标记
首先用单因素cox回归识别了1630个DNA甲基化位点与患者的OS显着相关，随后对这DNA甲基化位点进行了多元Cox回归，逐步回归和筛选，最终确定风险比模型由5个甲基化位点组成，Risk score = − 1.034 × β value of cg05254747 + 2.433 × β value of cg13652336 + 1.552 × β value of cg25123470 + 2.284 × β value of cg06038133–1.030 × β value of cg04907664，5个位点所对应的基因为SLC39A14, PREX2, KCNIP2, CORO6,和EFNB1，将样本分为高低风险组

测试集中验证5个甲基化特征

Overall survival (OS) and methylation levels of different patient cohorts

训练集及测试集中展示高低风险分组对于os的影响，顺带分别展示了下5个DNA甲基化位点的差异表达情况

在不同亚组中验证下5个DNA甲基化标记的预测性能

基于不同重组方法的五DNA甲基化标记的预测性能

Screen Shot 2020-04-02 at 11

五种DNA甲基化标记与其他已知的预后生物标记物的比较
这个应该算是文章的一个亮点了

Screen Shot 2020-04-02 at 11

作者通过查阅文献找了以前的已知的biomarker，在自己的测试集中进行了相关的预后ROC绘制，与5个DNA甲基化的拟合诊断效能进行了比较

讨论

在本研究中，基于全基因组DNA甲基化分析（使用Cox回归和ROC分析），预测了与OSC患者的OS显着相关的五DNA甲基化标记。 在区分低风险和高风险组以及具有显着P值的相关对数秩检验中，五DNA甲基化标记也表现良好，表明按年龄，FIGO阶段， 组织学分级以及减瘤手术后的残留疾病。 此外，在训练和验证数据集中，对五个单独的甲基化位点的单变量Cox回归和Kaplan-Meier分析的结果不如对这五个DNA甲基化位点的组合那样好。 甲基化位点的组合可能为OSC患者提供更好的潜力来完成更敏感和更具体的预后测试。
然后作者总结了下这篇文章的缺陷，经过分析发现，这5个甲基化跟所对应的关系并不强，仅SLC39A14和CORO6的表达分别与cg05254747和cg06038133位点的甲基化水平显着相关，建议联合mRNA和甲基化分析，找到更好的预后生物标志物。

2019年甲基化联合mRNA分析的高分文章也就多了起来！亚军可以尝试解读一篇相关文献哈！

个人见解

杂志分析

Clinical Epigenetics

这个杂志2019—目前位置共发表13篇生信文章（**见文末****），全都跟甲基化相关，可以看出比较偏好甲基化的文章，与杂志名字很呼应，发文不多，质量还可以，毕竟上了5分，机器学习加上我们也还是有机会的哈！

个人说
最开始看到这篇文章，觉得没有什么新意，单从题目上看这就是传统的预后类文章，可这篇文章为什么可以发到6分呢？我觉得主要的原因有两个：
首先：2018年之前大部分的生信分析是基于基因表达量来做文章，或者说是mRNA、microRNA、lncRNA等，但是，这篇文章做到了表观遗传层面，用甲基化来构建生存模型，而且这篇文章发表在2018年，当时算是比较新颖的思路了
进行其次就是最后那一张图片应该是文章的一个亮点，将文章所建立的甲基化预测模型，和已经报道过的该疾病的模型一个个进行比较，这个在我们之前的模型文章中很少有看到，大家一般都是建立一个模型，然后测试集跟验证集中ROC值较高，就可以了，讨论中加入相应的文献就已经算是写的好的讨论了，而这篇文章则是对其他的marker直接在自己图中进行比较，突出自己模型的优越性，证据更强点，怕就怕在自己模型中与之前建的模型相比AUC差别太大，就会有点尴尬了。
这篇文章虽然是利用TCGA数据库中的DNA甲基化数据来灌水的文章，但是发个6分也很不容易，值得大家学习。

  1. Jiao, X.; Zhang, S.; Jiao, J.; Zhang, T.; Qu, W.; Muloye, G.M.; Kong, B.; Zhang, Q.; Cui, B. Promoter methylation of SEPT9 as a potential biomarker for early detection of cervical cancer and its overexpression predicts radioresistance. Clin Epigenetics 2019, 11, 120.
  2. Kim, S.Y.; Han, Y.K.; Song, J.M.; Lee, C.H.; Kang, K.; Yi, J.M.; Park, H.R. Aberrantly hypermethylated tumor suppressor genes were identified in oral squamous cell carcinoma (OSCC). Clin Epigenetics 2019, 11, 116.
  3. Li, X.; Zhang, W.; Song, J.; Zhang, X.; Ran, L.; He, Y. SLCO4C1 promoter methylation is a potential biomarker for prognosis associated with biochemical recurrence-free survival after radical prostatectomy. Clin Epigenetics 2019, 11, 99.
  4. Lu, X.; Zhou, Y.; Meng, J.; Jiang, L.; Gao, J.; Fan, X.; Chen, Y.; Cheng, Y.; Wang, Y.; Zhang, B.; et al. Epigenetic age acceleration of cervical squamous cell carcinoma converged to human papillomavirus 16/18 expression, immunoactivation, and favourable prognosis. Clin Epigenetics 2020, 12, 23.
  5. Nørgaard, M.; Haldrup, C.; Bjerre, M.T.; Høyer, S.; Ulhøi, B.; Borre, M.; Sørensen, K.D. Epigenetic silencing of MEIS2 in prostate cancer recurrence. Clin Epigenetics 2019, 11, 147.
  6. Peng, Y.; Wu, Q.; Wang, L.; Wang, H.; Yin, F. A DNA methylation signature to improve survival prediction of gastric cancer. Clin Epigenetics 2020, 12, 15.
  7. Serth, J.; Peters, I.; Dubrowinskaja, N.; Reese, C.; Albrecht, K.; Klintschar, M.; Lafos, M.; Grote, A.; Becker, A.; Hennenlotter, J.; et al. Age-, tumor-, and metastatic tissue-associated DNA hypermethylation of a T-box brain 1 locus in human kidney tissue. Clin Epigenetics 2020, 12, 33.
  8. Shao, S.; Cao, H.; Wang, Z.; Zhou, D.; Wu, C.; Wang, S.; Xia, D.; Zhang, D. CHD4/NuRD complex regulates complement gene expression and correlates with CD8 T cell infiltration in human hepatocellular carcinoma. Clin Epigenetics 2020, 12, 31.
  9. Snider, H.; Villavarajan, B.; Peng, Y.; Shepherd, L.E.; Robinson, A.C.; Mueller, C.R. Region-specific glucocorticoid receptor promoter methylation has both positive and negative prognostic value in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Epigenetics 2019, 11, 155.
  10. Toth, R.; Schiffmann, H.; Hube-Magg, C.; Büscheck, F.; Höflmayer, D.; Weidemann, S.; Lebok, P.; Fraune, C.; Minner, S.; Schlomm, T.; et al. Random forest-based modelling to detect biomarkers for prostate cancer progression. Clin Epigenetics 2019, 11, 148.
  11. Weigel, C.; Chaisaingmongkol, J.; Assenov, Y.; Kuhmann, C.; Winkler, V.; Santi, I.; Bogatyrova, O.; Kaucher, S.; Bermejo, J.L.; Leung, S.Y.; et al. DNA methylation at an enhancer of the three prime repair exonuclease 2 gene (TREX2) is linked to gene expression and survival in laryngeal cancer. Clin Epigenetics 2019, 11, 67.
  12. Zheng, Y.; Hlady, R.A.; Joyce, B.T.; Robertson, K.D.; He, C.; Nannini, D.R.; Kibbe, W.A.; Achenbach, C.J.; Murphy, R.L.; Roberts, L.R.; et al. DNA methylation of individual repetitive elements in hepatitis C virus infection-induced hepatocellular carcinoma. Clin Epigenetics 2019, 11, 145.

作者：解琪琪
链接：https://www.jianshu.com/u/bcb81276c29d
来源：
参考文献：Guo, W.; Zhu, L.; Yu, M.; Zhu, R.; Chen, Q.; Wang, Q. A five-DNA methylation signature act as a novel prognostic biomarker in patients with ovarian serous cystadenocarcinoma. Clin Epigenetics 2018, 10, 142.

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