共价对接（Covalent Docking）

共价对接（Covalent Docking）

  共价对接（Covalent Docking）是一种分子对接的计算方法，用于模拟分子之间的共价键形成过程。在传统的非共价对接中，分子之间的相互作用主要是基于范德华力、电荷相互作用和氢键等非共价相互作用。然而，在某些生物活性分子的设计和药物发现中，拥有共价键结合的共价抑制剂的活性和选择性均为理想，因此共价对接方法应运而生。

1. 共价对接简介

  共价对接的关键思想是模拟潜在药物分子与蛋白质目标之间的共价键形成，通过计算得出最有可能形成共价结合的分子构象。这通常涉及到特定的功能基团，如亲核基团（Nucleophiles）和电子亲合基团（Electrophiles），它们能够参与共价键的形成。共价对接方法需要考虑这些功能基团的相互作用，并通过优化分子构象来实现共价键的形成。

  共价对接的应用领域包括药物发现和生物活性分子的设计。它可以用于研究一些药物的作用机制，开发具有共价作用的药物，或者设计特定的生物活性分子。然而，共价对接也面临挑战，因为需要考虑共价键的稳定性和选择性，以避免不希望的共价修饰。以下是一些共价抑制剂的优点：

• 高活性：共价药物是一类独特的药物，它们与其靶蛋白形成共价键。它们的活性不仅来自非共价相互作用，还来自抑制剂和靶蛋白之间共价键的形成。
• 高选择性：共价抑制剂可用于针对靶向蛋白质家族中的稀有非保守残基，从而相对于蛋白质靶家族的大多数其他成员实现对所需靶标的高度选择性抑制。
• 结合浅结合位点：针对浅结合位点，还可以利用共价抑制方法来提供额外的结合效力，而通过非共价相互作用很难获得这种额外的结合效力。
• 高安全性：为了改善安全问题，可以通过设计具有需要非共价和共价相互作用的特定组合的结合模式的抑制剂来最大程度地减少脱靶反应性，从而创造了提供与由传统的高度优化的非共价抑制剂提供。

2. 共价药物

共价药物包含一个温和的反应性官能团，与蛋白质靶标形成共价键，除了药物结合所涉及的非共价相互作用之外，还具有额外的亲和力。许多早期共价药物是偶然发现的，并结合活性位点来抑制酶活性。这些药物通常模拟底物过渡态以实现催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了越来越多的兴趣，共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯。下图是一些典型的共价药物根据其治疗的药物类型或疾病类型进行分类。

尽管担心共价反应所带来的毒性，共价的潜在好处仍然激发了药物化学家探索共价药物空间。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的折衷已经产生了安全有效的药物。通过共价修饰的有效抑制已经能够靶向传统上“不可成药”的蛋白质，例如 安进公司的药物Sotorasib 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂。与此同时，更传统的蛋白酶活性位点共价靶向不断产生有价值的药物，例如辉瑞公司研发的Nirmatrelvir，它可以抑制SARS-CoV-2的主蛋白酶 (Mpro)。

3. 共价对接计算的工具

  接下来将介绍六款可以开展共价对接计算的分子对接工具（AutoDock4, CovDock, FITTED, GOLD, ICM-Pro, and MOE），其中AutoDock4是开源软件，其余5款皆为商业性质软件。

3.1 AutoDock4

AutoDock4 实现了两种算法来模拟共价蛋白质-配体系统，包括Two-point attractor 和 Flexible side-chain 方法。

两种共价对接方法的示意图，其中蛋白质为灰色，配体为黑色。 上图：两点吸引子（Two-point attractor）方法计算蛋白质共价附着位点处的两个能量吸引图（用圆圈示意性显示），并使用两种虚拟原子类型（X 和 Z）将配体靶向该位点。下图：柔性侧链（Flexible side-chain）方法将配体与蛋白质残基重叠，然后使用AutoDock优化构象。

3.2 CovDock

Schrödinger公司开发的一种新的共价对接方法 CovDock，用于对接和评价共价抑制剂。该方法不需要对不同的共价反应类型进行参数拟合，易于设置，可以针对大型数据库进行虚拟筛选。

3.3 FITTED

FITTED是最近集成到 FORECASTER 平台中的对接工具。其最新实现支持共价对接和筛选具有共价和非共价配体的文库。

3.4 GOLD

3.5 ICM-Pro

3.6 MOE

参考文献

1. Boike, L., Henning, N.J. & Nomura, D.K. Advances in covalent drug discovery. Nat Rev Drug Discov 21, 881–898 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-022-00542-z
2. Scarpino A, Ferenczy GG, Keserű GM. Comparative Evaluation of Covalent Docking Tools. J Chem Inf Model. 2018;58(7):1441-1458. doi:10.1021/acs.jcim.8b00228
3. Bianco G, Forli S, Goodsell DS, Olson AJ. Covalent docking using autodock: Two-point attractor and flexible side chain methods. Protein Sci. 2016;25(1):295-301. doi:10.1002/pro.2733