骨关节炎——衰老和骨关节炎1

前言

全球寿命的增加反过来又增加了骨关节炎的患病率，而骨关节炎是目前最常见的关节炎类型。骨关节炎期间，位于关节关节上的软骨组织会腐蚀，从而引起疼痛并可能导致患者功能严重丧失。骨关节炎的病理生理学研究不足，目前尚无疾病改良疗法。当前唯一的终点治疗仍然是关节置换手术。骨关节炎的主要危险因素是年龄。现在，临床和基础研究的重点是了解软骨的衰老过程及其在骨关节炎中的作用。

背景

骨关节炎（OA）是全世界最常见的关节炎形式，随着全球人口预期寿命的增加，OA患者的数量将增加。OA是一种高度异质性疾病，会影响所有滑膜关节，包括手，膝，髋和脊柱。该疾病的主要特征是关节软骨逐渐退化，继发性偶发性滑膜炎和骨骼重塑。衰老是OA的最重要风险因素。已经提出了几种细胞机制，衰老通过它们对OA中关节变性的进展有影响。本文概述与OA有关的组织和细胞成分的生理学，然后概述该疾病的临床方面，最后将讨论在老化软骨中细胞失调机制，这些机制可能与OA发病机理有关。

关节软骨的结构

关节软骨位于参与机械运动的关节表面，无血管和无神经。它的关键作用是提供光滑的表面，从而产生无摩擦的关节以吸收和分配载荷。关节软骨主要由水，胶原蛋白，蛋白聚糖和软骨细胞（唯一的驻留细胞）组成。它还含有其他少量胶原蛋白（VI，IX和XI型）以及几种非胶原蛋白和糖蛋白。这些成分构成了广泛的水合细胞外基质（ECM）。软骨的细胞含量和基质合成都随着年龄的增长而减少，关节软骨的组织结构反映了其功能作用。

关节软骨的组织形态

软骨可分为四个区域（图1）。最靠近关节表面的表层区域由胶原纤维组成，胶原纤维紧密堆积在扁平的椭圆形软骨细胞周围。浅表层的形态可提供较高的软骨抗张强度，以适应关节负荷和关节运动期间产生的力。关节软骨中部的胶原纤维随机排列，有时成对出现，软骨细胞呈球形。关节软骨的深部区域由分布在竖直定向的胶原纤维之间的椭圆形软骨细胞组成，这些胶原纤维延伸到钙化区域。关节软骨钙化区包含表达肥大表型的软骨细胞，该软骨细胞合成钙化基质，从而在未钙化软骨与软骨下骨之间提供界面。

图1：正常的关节软骨由三个区域和tidemark组成。软骨细胞的形成和胶原纤维的排列在每个区域中都不同。tidemark将正常的关节软骨与更深的钙化软骨分开

软骨细胞

软骨细胞负责维持均衡的软骨周转率，并对软骨的ECM中关节负荷，细胞因子，生长因子和基质分子碎片的存在引起的变化做出反应。在胚胎发生过程中，软骨细胞负责骨生长板内的纵向骨生长。软骨细胞与集落形成单位成纤维细胞以及后来的间充质干细胞分化，并在分化成胎儿软骨细胞之前先表达I型胶原。胎儿软骨细胞转换为软骨细胞特异性II型胶原（COL2）的表达和IX和XI型胶原蛋白，而I型胶原蛋白的表达水平受到显着抑制，在产后骨骼生长过程中生长板中的胎儿软骨细胞会增大（软骨细胞肥大），从而导致终末分化。肥大的软骨细胞体积增加，并在基质内表达高水平的胶原蛋白X（COL10）和钙沉积。分化的软骨细胞（成熟）不具有增殖潜能。由于软骨本质上是无血管的，因此软骨细胞存在于缺氧条件下，并且依赖于通过扩散从关节表面获得的营养以及细胞外离子环境和ECM相互作用获得的信号。转录因子SRY（性别决定区Y）-box 9（SOX-9）是间充质干细胞和胎儿软骨细胞中软骨细胞分化的关键调节因子。SOX-9的表达水平在分化的软骨细胞中仍然保持较高水平。软骨细胞特异性基因（包括COL2）的表达受到SOX-9转录因子的严格调控。SOX-9中的突变会导致骨骼畸形综合症，例如Campomelic发育不良。在整个骨关节炎的进展过程中，在软骨的浅表和中部区域，由于坏死或凋亡导致软骨细胞大量丢失。软骨细胞凋亡可能是多种炎症介质，细胞代谢下降以及对机械力的保护作用减弱的结果。软骨细胞的流失会减少软骨体积和有效的ECM周转，进而增加软骨流失，导致OA。

胶原蛋白

胶原蛋白约占关节软骨湿重的10％，占干软骨干重的50％以上。胶原蛋白的每个分子均包括三个绕成刚性三聚体或均三聚体状态的螺旋结构的α多肽链。多肽链中重复的三肽基序GXY使胶原蛋白形成三重螺旋结构。关节软骨中有四种类型的胶原蛋白：原纤维，与原纤维相关的胶原蛋白，具有三重螺旋间断的原纤维相关胶原和非原纤维胶原。
II型和XI型胶原蛋白是原纤维形成的胶原蛋白。COL2占关节软骨胶原蛋白的90–95％，并构成交叉带状原纤维的主要成分。COL2由三个α1（II）链组成，排列成一个三重螺旋。各个胶原蛋白分子之间的共价交联导致原纤维形成，许多原纤维形成纤维，从而为软骨提供抗张强度。COL2被嵌入基质之前，先生成为N和C肽的前胶原分子，两个前胶原分子都被裂解了嵌入基质。相反，XI型胶原保留了其N肽结构域，并形成为三个不同的α链（α1，α2，α3）的异源三聚体，然后形成了COL2原纤维的核心。
IX型胶原蛋白是由三条不同的α链（α1（IX），α2（IX）和α3（IX））组成的异三聚体分子，其结构域被短非螺旋区域打断。IX型胶原蛋白与XI型胶原蛋白被认为以反平行方向共价结合到COL2原纤维表面，从而稳定了胶原蛋白网络。COL10是具有大C端，短N端结构域的同源三聚体胶原。它通常由肥大的软骨细胞分泌，在软骨内骨化和基质钙化中起作用，并在关节软骨中在钙化区表达。VI型是由三个不同的α链（α1，α2和α3）组成的杂三聚体单体。VI型存在于细胞周围基质中（围绕单个软骨细胞），并与软骨的其他成分结合，例如双糖链蛋白聚糖，透明质酸，核心蛋白聚糖和纤连蛋白。

蛋白聚糖

关节软骨ECM中发现的蛋白聚糖使组织能够应对动态肿胀压力以抵抗压缩负荷。蛋白聚糖由共价附于糖胺聚糖（GAG）侧链的核心蛋白组成。核心蛋白也可以单独或组合与硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸角质素或硫酸乙酰肝素结合。这些侧链可以被硫酸化，导致高负电荷，这是ECM亲水性的原因。

Aggrecan（基因名称ACAN）约占ECM蛋白聚糖总重量的90％。聚集蛋白聚糖核心蛋白具有三个球状结构域G1，G2和G3。与硫酸角质素共价结合的长GAG链将G1和G2结构域分开。聚集蛋白聚糖的G1结构域与GAG透明质酸相互作用。这种相互作用被链接蛋白。聚集蛋白聚糖与透明质酸的相互作用以及连接蛋白均形成蛋白聚糖聚集体。透明质酸还具有与位于软骨细胞上的簇分化（CD）44，整联蛋白受体结合的能力。Versican是关节软骨中的另一种大蛋白聚糖，也含有硫酸软骨素（CS），但其含量远低于聚集蛋白聚糖。
Decorin和Biglycan蛋白聚糖的结构相似，并包含一个分别被一或两个硫酸皮肤素/ CS侧链取代的N末端结构域。在区域间基质中发现了Decorin，并与COL2原纤维结合。相比之下，Biglycan存在于细胞周围基质中，并与VI型胶原蛋白结合。Lumican和纤维调节蛋白蛋白聚糖也存在于关节软骨中，主要被硫酸角质素链取代。纤维调节蛋白附着在COL2纤维上，并与decorin和biglycan结合，可能在调节胶原蛋白原纤维的组织和软骨硬度中起作用。关节软骨中的其他蛋白聚糖包括Epiphycan，基底膜蛋白聚糖Perlecan，细胞表面蛋白聚糖（如合成多糖）和磷脂酰肌醇连接的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和Glypican。