2021-09-08

Sci Adv | 肿瘤泛素化组学揭示代谢重编程机理

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一个国际科学家小组报告说，肿瘤抑制因子帕金（Parkin）在不同癌症类型中的水平降低，可引起急性代谢和氧化应激，抑制线粒体运输，阻止肿瘤细胞移动，减少原发性和转移性肿瘤的生长。他们说，他们发表在《Science Advances》上的研究（“A cancer ubiquitome landscape identifies metabolic reprogramming as target of Parkin tumor suppression”）表明，代谢和线粒体重编程是肿瘤进展的公认标志，是疾病的有效驱动因素。

“影响线粒体和糖酵解网络的代谢变化是癌症的标志，但它们对疾病的影响仍然难以捉摸。利用全面蛋白质组学和泛素组筛选，我们现在表明，帕金森病中改变的E3泛素连接酶和线粒体吞噬关键效应子Parkin关闭线粒体动力学并抑制戊糖磷酸途径的非氧化阶段。这会阻止肿瘤细胞移动，产生代谢和氧化应激，并抑制原发性和转移性肿瘤的生长。

“在癌症患者中均匀下调，Parkin 肿瘤抑制需要其 E3 连接酶功能，被抗氧化剂逆转，并且独立于线粒体自噬。这些数据表明，癌症代谢网络是内源性肿瘤抑制直接靶向的有效致癌基因。”

“我们已经知道一个世纪以来，从小的癌前病变到侵袭性肿瘤，然后转移伴随着新陈代谢的变化，这使得癌细胞能够支持由于持续生长而增加的能量需求并适应不利的微环境条件。”该研究的主要作者、Wistar总裁兼首席执行官、该研究所癌症中心主任和Robert & Penny Fox杰出教授Dario C. Altieri医学博士说，“我们的研究提供的证据表明，重编程代谢和线粒体功能是一种与肿瘤抑制机制相反的促癌因素，我们确定了一种与阻止几种不同类型癌症相关的因素。”

Altieri及其同事研究了在帕金森病中发生改变的Parkin基因。通过一种降解机制（线粒体自噬），Parkin可以通过促进选择性去除受损线粒体来保护脑细胞。先前的证据表明，Parkin可能在调节癌细胞代谢和抑制肿瘤生长方面发挥作用，但其机制仍不清楚。

研究人员将Parkin重新引入前列腺癌细胞和其他不表达蛋白质的癌细胞类型中，并观察到细胞运动减少和侵袭受阻。正常细胞中Parkin的缺失增加了细胞的运动能力。

在体内，表达Parkin的前列腺癌细胞形成的肿瘤较小，转移潜能较低。

研究小组发现，在患者来源的组织样本和癌细胞系中，Parkin的表达较低或检测不到，并且与相应的正常组织相比，癌症基因组图谱数据库中包含的所有肿瘤类型中Parkin的表达都有所降低。

一项针对修饰表达Parkin的癌细胞的全球蛋白质组学研究显示，控制细胞运动和转移的蛋白质网络发生改变，致癌信号减少。这些影响与Parkin在线粒体损伤反应中的线粒体自噬中的作用无关。

研究人员随后询问其他病理条件是否会激活Parkin。他们发现，将表达Parkin的癌细胞暴露在营养缺乏和DNA损伤因子等应激条件下，会导致Parkin水平的显著升高。

Parkin作为一种促进泛素化的酶发挥作用，泛素化是一种修饰蛋白质以标记其降解的过程。研究人员观察到，Parkin的肿瘤抑制活性需要这种功能。

癌细胞中Parkin的强制表达改变了控制细胞死亡、线粒体功能和葡萄糖代谢的蛋白质网络中的泛素化。因此，Parkin会干扰细胞内线粒体的运动，从而影响其在肿瘤进展中的功能。

“我们的实验室描述了这些细胞器在癌症中的作用，表明细胞内线粒体大小、形状和分布的变化可以增加细胞的运动性、转移性传播和其他侵袭性疾病特征。”该研究的第一作者、Altieri实验室的博士后研究员Ekta Agarwal博士说，“这项新的研究表明肿瘤抑制途径如何对抗线粒体动力学，从而阻止癌症的进展。”

研究人员进一步剖析了Parkin肿瘤抑制的机制及其在控制代谢中的作用，并证明Parkin表达阻断了转酮酶（TKT），转酮酶参与糖酵解，糖酵解是癌细胞专门用于产生能量的代谢途径。这种阻塞会导致能量产生减少。

TKT在对抗细胞中的氧化应激方面也起着关键作用。因此，其抑制作用的另一个后果是活性氧和氧化应激在线粒体中积聚，从而抑制线粒体功能，进而抑制肿瘤细胞的运动。

从这项研究中，Parkin成为肿瘤抑制途径中一个关键的、应激激活的效应物，该途径通过干扰癌细胞重新编程其代谢的能力来对抗恶性细胞的增殖和转移能力。