压力大，能力差！Cell揭秘棕色脂肪细胞应激机制

来源：生物探索

现代社会，每个人都生活中重重压力之下，我们都深知“压力山大”会损害身体健康，使炎症性疾病“雪上加霜”。然而，压力是如何降低机体对疾病的抵抗能力，造成疾病恶化的呢？压力与炎症又是什么关系呢？应激环境下，体内会分泌皮质醇和肾上腺等激素，这些激素本应减弱炎症反应，为何重压之下，炎症反而加重了呢？这些现象，科学家们仍难以解释。

6月30日，美国耶鲁大学医学院的Andrew Wang课题组在《Cell》在线发表题为Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models的研究论文。研究揭示了小鼠在压力条件下白介素6（IL-6）的起源与功能。研究发现在应激反应时，棕色脂肪细胞产生大量IL-6引发炎症，IL-6还与自身免疫性疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、抑郁症和焦虑症有关。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.054

具体来说，为了研究应激诱导的免疫介质，作者使用小鼠应激模型，筛选了循环中的32种炎性细D胞因子和趋化因子。结果表明 ，IL-6是诱导作用最强的细胞因子，且可介导持久的应激生理效应（图D）。

IL-6由多种细胞类型产生，包括造血细胞、心肌细胞、内皮细胞和脂肪细胞。那么压力条件下，增加的IL-6是由何种细胞产生的呢？

为了确定IL-6的来源，作者利用IL-6缺陷鼠进行混合骨髓嵌合体研究，发现应激诱导的IL-6不是由辐射敏感细胞产生的。之后，作者使用出血模型对多种组织进行IL-6诱导筛选，发现IL-6由棕色脂肪细胞分泌（图D）。

棕色脂肪组织（BAT）在能量代谢和体温调控中发挥重要作用，外周受交感神经的直接支配。作者推测IL-6是通过β-肾上腺素能信号诱导的。为了测试应激诱导的IL-6是否依赖交感神经元，使用6-羟基多巴胺(6-OHDA)阻断BAT交感神经，而不影响中枢神经系统。结果表明，6-OHDA处理后应激诱导的IL-6显著减弱 (图D)，并且是β-肾上腺素能受体3（Adrb3）依赖性的(图E)。

考虑到应激时可以产生大量的IL-6，作者推测IL-6对应激生理有协同作用。使用间接量热法，作者检测到阻断IL-6信号，可使小鼠的总能量消耗显著变化(图A)。并且，IL-6在应激过程中会诱导肝脏糖异生，从而增加体内的葡萄糖的生成。

在随后的实验中，作者发现， IL-6可增加内毒素（LPS）炎症模型鼠的死亡率，降低机体对LPS诱导的炎症的适应性。相反，通过药物抑制IL-6，可以抑制小鼠的炎症反应，缓解抑郁症状等。

总的来说，该研究发现棕色脂肪接接受压力信号后，会以Adrb3依赖性方式分泌大量的IL-6，IL-6可通过肝脏糖异生介导血糖升高，从而协助机体作出“战斗或逃跑”反应，但也还会带来炎症等后果。

棕色脂肪细胞不仅能“燃烧你的卡路里”， 发挥减肥的功效，还可以调节体温。但在压力环境下，这种脂肪细胞也能加剧机体炎症。针对棕色脂肪细胞和IL-6的药物，将有助于提高我们承受压力的能力和多种疾病的治疗。

参考资料：

[1] Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models