A Hybrid Multiobjective Memetic Metaheuristic for Multiple Sequence Alignment

今天要写的是《A Hybrid Multiobjective Memetic Metaheuristic for Multiple Sequence Alignment》。该文将多重序列比对问题建模为多目标优化问题，并提出了H4MSA算法（基于文化基因算法）来解决。

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• 何为多重序列比对（Multiple Sequence Alignment，MSA）问题？

  多重序列比对是指对三个以上的生物学序列比对，如：蛋白质序列、DNA序列、RNA序列。一般来说，输入时一组假定拥有眼花关系的序列。其主要目的是反映序列间的生物学关系。

  • 序列集合: $S=\{s_1,s_2,\cdots ,s_k\}$，序列$s_i$的长度为$|s_i|$
  • 字母表: $\Sigma$
    例如：核苷酸字母表为${\Sigma }_{nucleotides}=\{A,C,G,T\}$；
    氨基酸字母表为
    ${\Sigma }_{aminoacids}=\{A,C,D,E,F,G,H,I,K,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,W,Y\}$

  MSA问题为NP完全问题。假设待比对的序列有$k$条，其中最长的序列的长度为$L$，则MSA问题的计算复杂度为$O(k{2}^k{L}^k)$

  为了求解的方便，需要对序列做等长处理，即在序列中加入额外的间隔符($-$)。MSA要做的无非就是通过增加’$-$'的数量以及改变其位置得到一个序列比对结果，充分挖掘序列间的关系。
  
  
  于是序列集合和字母表变为：

  序列集合：$S^{\prime }=\{s_1^{\prime },s_2^{\prime },\cdots ,s_k^{\prime }\}$，每个的序列长度$|s^{\prime }|=|s_1^{\prime }|=\cdots =|s_k^{\prime }|$
  字母表：${\Sigma }^{\prime }=\Sigma \cup \{-\}$

  根据实验经验，有 $\mathrm{maxLength}=\lceil \frac{3}{2}\ast \max \left(\left|s_1\right|,\left|s_2\right|,\dots ,\left|s_k\right|\right)\rceil$。虽然我们可以通过增加’$-$'得到无限长的序列，但这没有意义。我们通过基于种群的随机搜索算法来解决这个问题，那么每个个体就是一个$k\times |s^{\prime }|$的矩阵，对于不同的个体$k$值是相同的，$|s^{\prime }|$却不一定相同的，但$|s^{\prime }|<=\mathrm{maxLength}$

• 编码方式

  考虑一个个体（一种可能的配对）
  
  传统的编码方式采用二进制编码，其中0代表$\Sigma$里的字母，1代表’$-$'符号，下为上面个体所对应的编码。显然这种编码方式所需的存储空间与序列长度成正相关。
  
  为了降低编码所需的存储空间， 本文采用了一种新的编码方式
  
  其中 $g_i$表示第$i$条序列$gap$的数目；${\text{ip}}_{i,j}$表示第$i$条序列第$j$个$gap$的起始位置；${\text{sp}}_{i,j}$表示第$i$条序列第$j$个$gap$的空格数（the number of spaces）；为将${\text{ip}}_{i,j}$与${\text{sp}}_{i,j}$区别开来，${\text{sp}}_{i,j}$使用负数表示。所谓的gap和spaces如图所示
  

  因此上述个体采用本文的新编码方式得到的编码结果为
  
  其中第四条序列的第三个gap中没有space，因此${\text{sp}}_{i,j}=0$，在编码时省略不写。

• 目标函数

  前面说到MAP就是在通过增加’$-$‘的数目和移动’$-$'的位置来完成比对，其对应的也就是gaps的数目，初始位置以及每个gap中的spaces数。那么如何判定是否获得了一个好的配对方案呢？这就靠目标函数来衡量了，每种配对方式都会对应一个函数值。在本文中采用了两个目标函数，且两个目标函数的值均为越大越好。下面将分别介绍两个目标函数

1. The weighted sum-of-pair with affine gap penalties $f_1$

   $$f_1:\mathrm{W}\mathrm{S}\mathrm{P}\left(S^{\prime }\right)=\sum _{l=1}^{\mathrm{A}\mathrm{L}}\mathrm{S}\mathrm{P}(l)-\sum _{i=1}^k\mathrm{AGP}\left(s_i^{\prime }\right)$$
   这个函数分为两个部分：
   1） The weighted sum-of -pair : $\mathrm{S}\mathrm{P}(l)={\sum }_{i=1}^{k-1}{\sum }_{j=i}^k{W}_{i,j}\times \delta \left(s_{i,l}^{\prime },s_{j,l}^{\prime }\right)$
   $\delta$为取代矩阵，生物学概念。
   $W_{i,j}=1-\frac{\mathrm{LD}\left(s_i,s_j\right)}{\max \left(|s_i|,|s_j|\right)}$为两序列之间的权重，$\mathrm{LD}\left(s_i,s_j\right)$表示Levenshtein距离，又称编辑距离，指的是两个字符串之间，由一个转换成另一个所需的最少编辑操作次数。许可的编辑操作包括将一个字符替换成另一个字符，插入一个字符，删除一个字符。
   2) The affine gap penalties : $\mathrm{AGP}\left(s_i^{\prime }\right)=\left(g_o\times \#\text{ gaps }\right)+\left(g_e\times \#\text{ spaces }\right)$
   $g_o$表示增加一个gap的权重，本文取6；$g_e$表示增加一个space的权重，本文取0.85；$\#\text{gaps}$和$\#\text{spaces}$分别表示该序列中的gaps数和spaces数。

2. The number of totally conserved columns score $f_2$

   之前说过，一个配对方式（一个个体）就是一个矩阵，这个目标函数的就是在计算这个矩阵中只包含一种字符(’$-$'不算)的列的数目，也就是说完全比对上的列数。
   
   这个个体中标$\ast$的列完全比对上了，一共有8列，因此$f_2=8$

• 变异过程

  变异过程（mutation process）主要包含四个步骤：1. Move a Block; 2. Merge Two Groups; 3. Divide a Group; 4. Compact Alignment.
  
  
  
  
  除此之外，还采用了Kalign2算法做局部搜索（论文中没有描述Kalign2算法，详见参考文献[1]）
  局部搜索的步骤如下：
  1）从序列中任选一个区域（总长的5%-25%）
  
  2）将选择部分中的所有’$-$'符号删掉
  
  3）使用Kalign2重新比对选中部分
  
  4）将生成的比对结果放回原序列中
  

PS ： 文化基因算法算法在此就不叙述了。

参考文献
[1] T. Lassmann, O. Frings, and E. L. L. Sonnhammer, “Kalign2: High-performance multiple alignment of protein and nucleotide sequences allowing external features,” Nucl. Acids Res., vol. 37, no. 3, pp. 858–865,2009.

此仅为本人阅读论文时的笔记，若有理解有误的地方还请批评指正。