刷牙，已经成为了现代文明生活的一部分了，不再是王公贵族的专利。
Nature reviews | Microbiology |201810
The oral microbiota:dynamic communities and host interactions
- 动态和多菌口腔微生物是诸如龋齿和牙周炎等疾病的直接前体，这两种疾病在世界范围内最普遍。
- 尽管病因不同，但牙周炎和龋齿都是由微生物和宿主因子（分别是炎症和膳食糖）之间的前馈回路驱动的，这些因子有利于出现和持续存在牙周病。
- 不同的微生物栖息在口腔中，而且在许多情况下是独特的，因为它们已经进化为口腔定殖的精细特异性_牙齿坚硬的不脱落表面和粘膜上皮表面
粘附的特异性和亲和力，这是许多成功的口腔定植者的特征，提供抵抗流体流动和咀嚼的机械剪切力。 -
从牙表面到牙龈下部 微生物群落从兼性厌氧转向严格厌氧
微生物在非生物表面和生物表面组装成生物膜群落。
EPS胞外聚合物 GCF龈沟液 窝沟封闭
- 1、宿主饮食与免疫能力
- 2、随着群落的发展，微生物代谢和宿主免疫应答的副产品可引起局部环境的变化，从而促进与难生状态相关的微生物的生长或过度表达。
- 3、与疾病相关的微生物群受到特定微生物的影响，这些微生物具有代谢功能和增强的毒力潜能，而这些在健康中基本不存在
- 4、一旦群落变为紊乱状态，功能性的结构稳定性将允许病情持续较长的时间，口腔疾病，如牙周炎和龋齿往往是慢性和缓慢发展的。
在龋齿中，1过度暴露于膳食碳水化合物和宿主因子除了引起产酸和酸性微生物的积累之外，2还促进EPS和酸性代谢产物的产生。4过量的可发酵碳水化合物因此驱动向病原生物膜群落的转变。如果糖的消耗量低且不常见，牙齿上的微生物群落保持稳定，并且尽管能够产生使牙釉质脱矿的酸，但偶发的pH降低可容易地被唾液中和，唾液恢复并维持牙釉质的矿化。由于经常暴露于可发酵的碳水化合物，微生物被嵌入到富含EPS的生物膜基质中，同时不断产生物理上被唾液保护而不被快速缓冲的酸。在牙齿表面形成的生物膜内低pH的局部区域继续为酸化微生物选择。
如果生物膜未被去除，并且频繁的糖消耗继续下去，则随后出现长期和重复的酸化状态(这可以由于唾液分泌或成分的功能失调而加剧)，从而破坏稳态矿物平衡，朝向釉质脱矿发展.
变形链球菌(尤其是变形链球菌)和乳酸杆菌,非链球菌细菌(例如，双歧杆菌、Scardovia spp.和放线菌spp.),真菌(例如，白色念珠菌),这些微生物以动态和协调的多菌协同作用，形成致龋生物膜(即，可引起龋齿的生物膜)，其中随着龋齿从早期发病(初始脱矿)发展到牙本质暴露的深层病变.
在牙周疾病中，多微生物群落通过称为多微生物协同作用和生物障碍的整体机制诱导宿主反应失调和破坏性；多菌种协同与失调（PSD）假说.疾病不是由单个致病病原体引发的，而是由协同的多微生物群落引发的，其中特定的成分或功能基因的组合发挥不同的作用，汇聚形成并稳定紊乱的微生物群，从而干扰宿主稳态。PsD模型绕开了“鸡还是蛋”的问题，即生物失调是否引发炎症，反之亦然，而是强调了生物失调和炎症相互加强的连续循环过程，并构成了牙周病的实际驱动力.
与胃肠道的情况相反，牙周疾病与微生物群落多样性的增加有关，微生物群落的多样性被认为是宿主组织损伤产生的额外营养以及牙龈裂隙加深时物理空间增加的结果。 体内研究显示牙周炎个体间甚至同一个体内不同部位之间的微生物数量存在显著差异。
戈登链球菌和副角化链球菌产生过氧化氢，A. actinomycetemcomitans通过激活OxyR转录调节剂对过氧化氢作出反应，从而提高apiA和katA的转录。高水平的ApiA表面蛋白增加补体抵抗力，并潜在地诱导细胞内侵袭和促炎性细胞因子的产生。KatA（过氧化氢酶）能降解链球菌和中性粒细胞产生的过氧化氢，从而保护放线菌素免受氧化损伤。OxyR还调节DspB的产生，DspB是一种降解生物膜基质并促进放线菌A.actinomycetemcomitans扩散的酶。过氧化氢提高了氧的生物利用率，作为响应，A.actinomycetemcomitans从主要发酵转变为呼吸代谢。呼吸代谢增强放线菌在体内的生长和适合性。通过质子驱动的乳酸渗透酶（LctP）将乳酸转运到放线菌内，再在乳酸脱氢酶（LctD）转化为丙酮酸。丙酮酸盐抑制E1的自磷酸化，然后降低磷酸转移酶系统（PTS）碳水化合物的摄取，如葡萄糖。通过碳资源分配优先利用乳酸为放线菌在能够更有效地代谢葡萄糖的有机体存在下提供了竞争优势。
1、共生菌和病原体之间的平衡可以被过度暴露于可发酵碳水化合物破坏。
蔗糖用于合成EPS（葡聚糖和果糖），并且被有效地发酵以产生有机酸（如乳酸），这极大地影响牙部生物膜的结构和组成，因此特别具有致龋性。
2、EPS提供粘附到牙齿表面的结合位点和细菌细胞之间的共同粘附，并且微生物群落被嵌入到聚合物基质中，该聚合物基质提供粘附、保护和稳定性。
3、饮食可以通过提供高度结构化和定位的酸性微环境来调节口腔微生物群的生态学以及多微生物的协同作用。
4、反过来，这种酸性微环境以促进龋齿发展的方式塑造了群落的组成和代谢活动
微生物群由越来越多的产酸和酸性生物占据主导地位，包括变形链球菌和非变形链球菌、放线菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和斯卡多夫菌，它们可以协同作用以提高EPS产量并促进生物膜霉菌的进一步酸化。
丙酸杆菌、棒状杆菌、颗粒菌和钩端螺旋体的某些菌株，表现出高的糖酵解潜力并产生酸,白念珠菌与变形链球菌互作：
变形链球菌分泌的葡萄糖基转移酶与念珠菌表面结合，以蔗糖为底物原位合成葡聚糖。在表面形成的葡聚糖增强细菌与真菌的粘附，并将微生物嵌入富含EPS的基质中，促进混合生物膜的积累。
基质的结构和生化性质提供了生物膜的紧急特性，包括表面粘附、菌落相互作用和抗微生物耐受性。基质的主要成分是EPS，包括葡聚糖、胞外DNA、脂磷壁酸、淀粉样蛋白、糖蛋白和宿主蛋白等胞外多糖。埋藏在致龋生物膜基质中的微生物具有粘附性和粘附性，使得这些生物膜难以从表面去除。细胞外基质还能够形成化学或营养梯度，包括pH和氧化还原梯度，从而影响微生物的行为和生存。基质可以限制带电缓冲离子的扩散，而未带电的糖如葡萄糖和蔗糖可以容易地扩散到生物膜中，这些糖可以代谢成酸。生物膜内产生的酸被唾液遮挡，这阻碍了快速中和，并有助于创造一个致龋微环境。这种遮蔽作用增强了酸对釉质脱矿并导致龋齿的能力。
牙齿表面的微生物群落，相互作用开始于初级定植，可以快速附着，然后与后来的定植体共同附着。微生物可以通过物理和代谢相互作用来确定初始生物膜群落。拮抗和合作相互作用都可能发生，并且这些动态变化根据宿主饮食，以及其他因素，如唾液功能障碍，氟暴露和口腔卫生。特别地，膳食蔗糖为产酸微生物生产胞外多糖和合成有机酸提供了底物。细胞外基质还含有其他生物分子(细胞外DNA和细菌或宿主衍生的蛋白质)，为空间组织、机械连贯和细菌间相互作用提供了多功能支架。基质可以捕获或隔离物质，这些物质结合扩散改性性质可以产生各种化学和保护性微环境。生物膜因此持续粘附到表面，并顽固地抵抗抗菌作用。S. mutans具有作为EPS基质生产者、产酸和酸化生物体的关键致病作用。随着频繁的膳食糖暴露，碳水化合物的持续细菌新陈代谢和唾液缓冲系统的可及性降低，导致基质内的微环境变得越来越酸性。随着生物膜的积累，微环境也逐渐变得厌氧（低氧）。在前馈循环中，微生物多样性随着酸化微生物群的增加而减少。如果生物膜未被去除，在牙齿-生物膜界面的持续低pH条件将脱矿-再矿化平衡转移到牙釉质的净矿物质损失，导致龋损的发展。
牙周炎的炎症与生物失调
将龋齿和牙周病联系起来的一个共同主题是微生物群落与宿主相互作用的中心轴（龋齿情况下的饮食，牙周病情况下的炎症）
1、炎症似乎是一个重要的生态变化，可以通过释放营养(例如，降解的胶原蛋白、含血的化合物、氨基酸和铁的来源)的组织破坏来驱动牙周炎相关微生物的生长。
在人牙周微生物发育不良中检测到的另一个增强的代谢变化涉及钾离子的转运，钾离子随着牙周病的增加而更加集中在GCF中。提高离体牙菌斑生物膜模型中的钾浓度导致微生物群落的构成和表型改变，导致促炎细胞因子的产生增强和牙龈中人β-防御素3的产生减少.
由关键病原体(例如，牙龈卟啉单胞菌)在辅助病原体(例如，戈登链球菌)的帮助下进行定殖，导致先天宿主防御受损和促进炎症.炎症通过增加牙龈沟液的流动而加剧，由于炎症组织的破坏，牙龈沟液将降解的蛋白和含血的化合物带入牙龈沟，从而形成坏群落。
宿主响应机制的破坏
1\从炎症中对抗菌活性进行解耦连
牙周炎相关细菌通过控制宿主的反应，使炎症与杀菌活性解耦，从而解决了这一悖论，如关键病原体牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)的作用:
牙龈卟啉单胞菌可通过损害先天白细胞的杀菌活性同时促进其炎症反应而有益于整个微生物群落
2\补体、Toll样受体信号转导与细胞因子的作用
补体C5a受体1（C5aR1）和Toll样受体2（TLR2）是牙龈卟啉菌免疫破坏作用的核心
牙龈卟啉单胞菌启动C5aR1-TLR2串扰信号，将宿主保护性TLR2-MyD88通路与TLR2-MyD88适配子样PI3K通路分离，后者阻断吞噬和促进炎症。牙龈卟啉菌还可以绕过MyD88在巨噬细胞中诱导促炎和抗吞噬TLR2–PI3K信号转导；即使在吞噬牙龈卟啉菌的细胞体内，PI3K信号转导也抑制吞噬体成熟，从而促进细胞内存活。
在那些通常与红色复合体相关的细菌中，只有牙龈卟啉杆菌在健康部位表达已知的毒力因子使其发展为疾病
临床观察的组织破坏后期，齿垢密螺旋体和福塞坦氏菌的毒力基因的表达上调。
口腔生物膜包含复杂的多微生物群落，涉及与宿主、饮食和免疫的种间相互作用，控制生物障碍，并解释病菌生物性。缺乏单一明显的治疗干预目标，以及EPS提供的抗生素耐药基因转移和物理保护的潜力，使治疗方案复杂化，并且常规抗生素消除已被证明是困难的
为了预防龋齿，可能需要多靶点治疗策略来防止病原生物膜的积累或破坏已建立的生物膜，并减少釉质矿物的溶解。
应制定有前景的治疗策略，以具体针对生物膜基质、酸性pH微环境和与酸生成相关的多微生物协同作用，并促进再矿化剂或机械去除的作用。
L-精氨酸可通过精氨酸口服物质（例如，S. gordonii和放线菌）代谢产生碱。这种碱能对抗生物膜酸化过程，调节口腔生物膜内的pH稳态，防止产酸酸性细菌的过度生长，增强口腔护理产品的抗龋活性
新的药物递送纳米技术已经出现，它能够更有效地穿透生物膜，并加速药物在酸性pH下的释放，这可以增强以致龋生物膜为目标的当前和前景化学模式的功效。
宿主调节是间接的抗菌途径，因为炎症控制应限制营养供应(炎性组织分解产物)，从而维持生物失调，从而恢复有利于与牙周健康相容的微生物的生态条件。
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The Oral Microbiota