维生素D缺乏与炎症性肠病

维生素D主要参与钙、磷代谢的调节，近几十年的研究显示，维生素D Vitamin D的作用不仅限于此，血清中维生素D浓度的改变与免疫性疾病相关，如类风湿性关节炎、SLE、多发性硬化、哮喘、IBD。维生素D可通过调节先天性免疫系统及固有免疫系统，增强肠道抗菌活性，减轻炎症性肠病患者炎症反应。

　　炎症性肠病(IBD Inflammatory bowel disease)，是一组与肠道微生态紊乱、遗传易感性、自身免疫异常等相关的慢性肠道炎症。随着亚洲国家环境及饮食结构的改变，亚洲地区炎症性肠病的发病率也明显增加。炎症性肠病主要分为克罗恩病( CD)和溃疡性结肠炎( UC) 2类。CD表现为肉芽肿性病变，可侵及从口腔到肛门整个消化系统，病变呈阶段性或跳跃性分布。UC也称非特异性溃疡性结肠炎，病灶局限于结肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠，一般不会累及小肠。炎症性肠病患者多表现为腹痛、腹泻、血便、呕吐等消化道症状，此外还可有关节痛、皮肤异常、眼部炎症等肠道外症状。炎症性肠病的传统治疗方法主要包括糖皮质激素、水杨酸制剂及免疫抑制剂，但这些治疗方法无法明显缩短炎症性肠病的自然病程，且长期使用以上药物会给患者带来难以克服的不良反应，即便使用生物制剂治疗，也只有部分患者获得缓解。

　　维生素D在免疫调节方面的作用日益得到医学界的认可，目前众多研究都支持血清维生素D水平降低与炎症性肠病相关这一结论。炎症性肠病患者血清维生素D水平低的原因可能是患者营养不良，阳光暴露过少，摄入含维生素D物质不足，以及生物利用效益低等的结果。但也有研究发现那些初诊为炎症性肠病的患者也普遍存在血清维生素D水平下降的情况，这也许提示血清低维生素D水平是炎症性肠病的1个风险因素。而这两者孰因孰果目前尚无明确定论，可能存在相互作用的关系。

　　维生素D缺乏与炎症性肠病患者诸多并发症的发生发展相关。炎症性肠病患者存在向结直肠癌转变的风险，而血清中低25-OH-D是炎症性肠病向结直肠癌转变的危险因素，此外炎症性肠病患者低血清维生素D水平还与该类患者生存质量下降，外科手术风险增加，以及住院治疗时间延长相关。临床试验证实补充维生素D可以降低炎症性肠病患者的复发风险，减少患者外科治疗的需要，提高患者生存质量。此外，炎症性肠病患者合并有骨质疏松非常常见，而迁延的病程、频繁使用类固醇激素、血清低维生素D水平可能都是导致炎症性肠病患者骨质疏松的原因，因此补充维生素D还可以改善患者骨质疏松，降低这类患者骨折风险。

　　结合能维护上皮屏障肠上皮屏障是肠粘膜的重要防线之一，若受损可引起肠上皮通透性增加，促进炎症性肠病的发生发展。目前研究支持，维生素与VDＲ结合可改变上皮通透性，从而增强肠壁的屏障功能。在炎症性肠病患者的肠黏膜炎症过程中产生的炎症因子TNF-α可上调miＲNA-346，而miＲNA-346可通过作用于VDＲ3'端的非编码区的特定的序列下调VDＲ。而黏膜低VDＲ反过来削弱炎症性肠病患者的黏膜屏障，加重炎症性肠病患者的肠道炎症，促进疾病进展。

　　VDＲ是一类配体依赖性的转录因子，它与维甲酸X受体(ＲXＲ)形成VDＲ-ＲXＲ二聚体后调节下游靶基因。研究发现，巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞及B细胞等免疫细胞表面均表达VDＲ，在炎症性肠病患者中，维生素D与VDＲ结合可能参与介导调节细胞的免疫反应。

　　维生素D在炎症性肠病患者固有免疫应答中的作用。上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞统称为抗原提呈细胞，核苷酸结合寡聚化结构域2( NOD2)是富亮氨酸重复序列受体( NLＲs)家族中的一部分，它可以识别胞壁二酰肽———一种病原体相关分子模式( PAMPs)，是细菌肽聚糖被溶解酶溶解的产物，从而监测肠道内病原微生物。目前研究认为NOD2是与炎症性肠病发病相关的1个基因位点，1，25 ( OH)2D3可促进NOD2的表达。而NOD2通过负向调节NLＲ途径，从而增强机体免疫耐受能力，减少自身免疫性炎症。此外，NOD2还参与调控细胞自噬，自噬相关16样蛋白1 ( ATG16L1)是自噬过程中1个重要蛋白，研究发现ATG16L1的缺乏会引起机体过度免疫应答，而ATG16L1生成受到NOD2的调控。因此，1，25 ( OH)2D3可能通过调节NOD2及自噬反应来调控免疫应答。此外维生素D与VDＲ结合后还可以通过影响NF-kB途径诱导β-defensin 4基因的表达，从而增强机体固有免疫抵抗肠道病原菌。抑菌肽主要由巨噬细胞产生，它在对抗肠道细胞微生物中扮演着重要角色。而维生素D可以促进抑菌肽产生从而直接参与自噬过程，从而增强固有免疫。TNF-α也与炎症性肠病相关，它与炎症反应及细胞毒性相关。在UC患者中TNF-α主要来自树突状细胞，CD患者中TNF-α主要来自固有层中的Th1，在炎症性肠病患者的结肠细胞中TNF-α明显上升。提取炎症性肠病患者外周血单个有核细胞后，再用VDＲ激动剂KH1060处理，检测发现TNF-α明显降低，这可能提示VDＲ激动剂可以减轻炎症性肠病患者全身炎症反应。在外周血中未成熟的树突状细胞具有良好的吞噬病原体的功能，在树突状细胞上维生素D与VDＲ结合后可以阻止树突状细胞成熟，从而加强固有免疫作用。

　　维生素D在炎症性肠病患者适应性免疫应答中的作用。维生素D对活化的CD4 + T细胞的影响主要从Th1-Th2的平衡中助长Th2的生成而产生的。Th1会分泌促炎症因子，如INF-γ、IL-2和淋巴毒素等; Th2分泌的则是抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，CD4 + T细胞转化成Th1或Th2主要是通过细胞因子来调控的，IL-12可以促进Th1的形成，而IL-4则能促使Th2的生成。维生素D与CD4 + T细胞上的VDＲ结合后主要在转录水平调节CD4 + T使其转变为Th2，而维生素D抑制Th1则是通过调节树突状细胞，使其减少分泌IL-12来实现的。维生素D向Th2生成的偏倚作用，可减少炎症性肠病患者的炎症-免疫反应，从而减轻患者因过度免疫炎症反应带来的肠道黏膜的损伤。此外，维生素D还可以抑制Th17而抑制促炎细胞因子IL-17，从而减少炎症反应带来的损伤。IL-10可下调炎症反应。在VDＲ敲除的小鼠中，DSS诱导结直肠炎后，小鼠IL-10明显降低，而维生素D则可促进IL-10的产生。因此维生素D可促进IL-10分泌，从而降低炎症性肠病患者的炎症反应。

　　维生素D不仅从适应性免疫和固有免疫2个方面影响炎症性肠病的发生发展，也可以从改变上皮屏障的途径来影响炎症性肠病的发生发展。目前，我们对维生素D缺乏的标准依旧沿用早期针对佝偻病设置的标准。但是针对免疫性疾病、肿瘤等可能需要设置新的维生素D缺乏标准，以便更好的用于对疾病的检测监控。摄入维生素D存在较大的问题是会引起高钙血症，因此开发新型仅与VDＲ结合后产生生物学效应，而不会引起高钙血症的药物具有较好的应用前景。目前维生素D预防炎症性肠病尚处于探索阶段。在临床上，针对维生素D缺乏的炎症性肠病患者补充多少单位的维生素D最合适尚无定论，维生素D未缺乏的炎症性肠病患者是否需要补充维生素D也无明确证据;在分子水平，维生素D拮抗炎症性肠病的机制也尚未完全明了。因此，对上述机制的深入研究将为新的治疗方法的研发奠定基础