文献阅读 | MOCHI:识别基因调控网路中的互作模块

原文链接:
Tian D, Zhang R, Zhang Y, Zhu X, Ma J. MOCHI enables discovery of heterogeneous interactome modules in 3D nucleome. Genome Res. 2020 Feb;30(2):227-238. doi: 10.1101/gr.250316.119. Epub 2020 Jan 6. PMID: 31907193; PMCID: PMC7050518.

文章概要

作者在本文中提出了一个新概念： heterogeneous interactome modules （HIM）
每个HIM中包含一系列的基因位点，这些基因同时满足：
（1）在空间中接近
（2）受同一组转录因子调控

本文主要工作：

1. 开发了MOCHI算法，在5种细胞系中识别HIM（Fig. 1)
2. 描绘了HIM的特征：HIM中的基因分布更靠近nuclear speckle（Fig. 2）
3. 证明了HIM具有重要的生物学意义：富集重要基因、super-enhancer和PPI（Fig. 3）
4. HIM在不同细胞类型中具有共性也具有特异性（Fig.4, 5）

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文章梳理

文章背景

要解决的问题：借助三维组学数据，构建基因调控网络
2016 Bensen et al.[1] 提出了基于motif的clustering方法

MOCHI 算法思想

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1. 构造 network G
   • Vertex：每个vertex代表一个TF或gene loci
   • Edge: network中存在两类edge
     • TF - gene edge：表示TF和gene间存在调控关系（根据已发表的gene regulation network，考虑了① enhancer和promoter region的TF binding motif enrichment ② coexpression between TF and gene，没有使用TF ChIP-seq信息）
     • Gene - gene edge：表示两个gene之间存在三维互作（具体而言，要求 O/E > 1 in Hi-C）
2. 定义一种由 2 TF + 2 gene loci 组成的motif，要求motif同时满足：
   ① motif内的两个基因在空间中接近（即2个gene之间有边）
   ② 两个TF与两个基因间均存在调控关系（即motif内的TF和gene两两之间都存在边） （Fig. 1A）
3. 根据network G 构造 network GM
   • Vertex: V(GM) = V(G)
   • Edge：定义邻接矩阵 wi,j：网络G中同时包含i, j的motif的个数
4. 对GM 进行recursive bipartition，得到一系列cluster，每个cluster对应一个HIM

文章主要实验内容

1. 在5种细胞（GM12878, HeLa, HUVEC, K562, and NHEK）中识别HIM
2. 概括HIM特点
3. 比较不同细胞HIM间的异同

结果梳理

1. 介绍什么是HIM
作者首先展示了几个具体的HIM的例子（Fig. 1F-H）。
接下来作者概括了每种细胞中的HIM的基本特征（Supplementary S1-S2），包括：
1） # of HIM per cel
2） % of HIM sharing TF with others
3） # of genes and TF per HIM

证明HIM的概念
使用正交数据（TF ChIP-seq）证明了同一HIM的TF与gene存在调控关系
作者统计了基因TSS附近10kb内是否具有来自相同HIM的TF的ChIP-seq peak（缺乏control）

HIM的生物学意义

1. HIM与细胞定位的关联
   通过与TSA-seq数据联合分析，作者指出位于HIM的基因多分布在细胞核中的分布具有偏向性，多数更靠近nuclear speckle而原理lamina（Fig.2）

2. gene 功能
   通过多组学联合分析，作者指出HIM内富集每种细胞的essential gene：
   （1）通过与RNA-seq数据联合分析发现：① 属于HIM的gene平均表达水平更高 ② 来自同一个HIM的基因表达水平有更高的一致性
   （2）与2013 Hnisz et al. 发表的super-enhancer list整合发现：HIM内富集Super-enhancer（50kb around gene in HIM）
   （3）与PPI网络联合分析：属于HIM的TF间富集PPI（依据PPI network density）

HIM在细胞间的保守性

作者从多角度对5种细胞系的HIM划分结果进行比较，包括：
（1）每个gene是否被划入HIM：~30%-40% genes 在全部5种细胞中都属于HIM，只有以少部分具有细胞类型特异性，细胞特异性的基因的GO功能富集结果与细胞类型相一致
（2）HIM的空间分布
（3）HIM之间的相似性

参考文献
[1] Benson AR, Gleich DF, Leskovec J. 2016. Higher-order organization of complex networks. Science 353: 163–166. doi:10.1126/science.aad9029