HRD评分体系（2）

2012年卵巢癌HRD评分体系

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Abkevich V , Timms K M , Hennessy B T , et al. Abstract 3116: Patterns of genomic loss of heterozygosity predict homologous recombination repair defects in ovarian cancer[J]. British Journal of Cancer, 2012, 107(10).

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文献中的结论

1. BRCA1/2正常的肿瘤细胞中覆盖整个染色体的LOH的数量明显增加，BRCA1/2缺失的肿瘤细胞中长LOH数量明显增多。
2. 短LOH(LOH长度＜15Mb)数量与同源重组缺陷没有明显相关性。
3. 每个样本的17号染色体都存在LOH，排除17号染色体进行分析。
4. 长LOH数量（整个染色体＞LOH长度＞15Mb）与HRD高度正相关，纳入HRD评分。
5. 具有RAD51C甲基化的样本有更高的HRD评分。
6. BRCA1缺陷组较之于BRCA2缺陷组有更高的HRD评分（16.2 vs 13.0，p<0.001），但是无论是BRCA1还是BRCA2，它们与RAD51C之间的HRD评分并没有显著的差别。
7. 无论是在胚系突变和体系突变，或者是突变和甲基化之间，BRCA1/2基因的变化并不会导致HRD评分分布的显著差异。
8. 单独依靠LOH的积分也可一定程度预测上皮性卵巢癌患者是否存在同源重组缺陷。
9. LOH比拷贝数变异有更高的优先级。
10. 其他相关基因： RAD51启动子甲基化、PTEN纯合缺失（PTEN-缺乏肿瘤细胞对PARPI敏感，PTEN缺乏导致HR通路缺陷）、（ ATM, ATR, FANCA, FANCD2,FANCM, PALB2仅8个有害突变，因此未讨论； FANCM无义突变仅出现1次（1/13））
11. 启动子甲基化和低RNA表达的检测对高污染水平最敏感，当污染水平超过65%时就不可靠了。

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文献中的HRD值

• 肿瘤基因组中>15Mb但长度小于整个染色体的LOH区域数量
• （这也太简单粗暴了吧。然后文章全篇评估了HRD与BRCA1或者BRCA突变/表达、RAD51C启动子甲基化的相关性。结论是单纯长LOH区域数量HRD能代表BRCA1或者BRCA高突变的表达、RAD51C启动子甲基化等缺陷）

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文献中涉及的一些参数

1. BRCA1、BRCA2以及RAD51C基因是否发生异常
   1. BRCA1或者BRCA的胚系或者体系突变、甲基化、mRNA低表达
   2. 甲基化衡量BRCA1、BRCA2、RAD51C启动子CpG区域
2. 使用iteratively re-weighted least squares (IWLS，极端值赋予更低的权重）)将BRCA1表达回归于CCP（cell cycle progression，细胞周期进程）。
3. 使用Huber权重计算所得回归的99%预测区间，低于区间下限的点被认为是异常的。假设CCP评分与BRCA1表达呈线性相关，选择99%的置信区间将假阳性率控制在0.005。
4. 基于肿瘤样本中正常DNA的存在以及人群中SNP等位基因的频率推断出正常DNA中SNP基因型的概率。
   如果癌细胞中正常DNA的污染很低，仅基于等位基因频率推断SNP基因型的概率。
   （相似算法：Abkevich V, Iliev D, Timms KM, Tran T, Skolnick M, Lanchbury JS, Gutin A. (2010) Computational method for estimating copy numbers in normal samples, cancer cell lines, and solid tumors using array comparative genomic hybridization. Journal of Biomedicine and Biotechnology Epub 2010 Jul 8. ）
5. P值的计算：Kolmogorov-Smirnov test
6. 肿瘤样本中的正常组织污染不超过65%