Physiol Rev（IF 37.312）| 高分综述带你走进O-GlcNAc糖基化应用

O-GlcNAc作为糖基化修饰类型中特殊的单糖修饰，首次被发现后，就受到了广大学者的关注，并被发现广泛参与了多种重要的生理病理过程。近年，O-GlcNAc糖基化文献发表数量更是成阶梯式递增（图1），成为修饰研究中的创新热点。

图1 O-GlcNAc研究进展及文献发表

中科新生命近期重磅推出O-GlcNAc糖基化修饰蛋白组学，为各位科研小伙伴的研究带来“全新亮点”，助力提升课题及文章的“创新性”。那么O-GlcNAc修饰可以应用在哪些领域呢？今天就以一篇影响因子高达37的文章为主线，为大家一一解密吧。

2020年7月，Physiological Reviews（IF 37.312）在线发表了题为“Role of O-Linked N-Acetylglucosamine Protein Modification in Cellular (Patho)Physiology”综述，系统介绍了O-GlcNAc发生过程及其作为营养感应因子，与营养感应性疾病（肿瘤、糖尿病、心血管、神经退行性疾病等）的发生发展关系。

研究结果

1. O-GlcNAc的合成与调控

O-GlcNAc糖基化修饰是在蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基的羟基氧原子上连接单个N-乙酰葡糖胺（GlcNAc)的一种翻译后修饰，一般发生于细胞质和细胞核中。O-GlcNAc分布广泛，已被发现存在于所有的多细胞生物中，一些细菌、原生动物及病毒中也发现了O-GlcNAc修饰蛋白（酵母中未发现）。

O-GlcNAc的合成主要通过己糖胺生物合成途径（Hexosamine Biosynthesis Pathway，HBP）进行，利用葡萄糖、乙酰辅酶A、谷氨酰胺和UTP产生UDP-GlcNAc，在N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）的作用下将单个GlcNAc转移至蛋白质的丝氨酸/苏氨酸上。O-GlcNAc糖基化修饰是动态、可逆的，在N-乙酰葡萄糖苷酶（OGA）的作用下将GlcNAc从蛋白质上移除（图2）。GlcNAc的合成及动态变化受到了多种酶的调控，因此这些酶也成为了多种生物学过程调控的靶标蛋白（图2）。

图2 UDP-GlcNAc和O-GlcNAc的合成示意图及调控蛋白

2.营养感受器——O-GlcNAc

O-GlcNAc作为营养感受器，能够感应细胞外的葡萄糖、脂肪酸等多种能量分子的变化，引发生理病理过程中功能蛋白的O-GlcNAc变化，调控代谢、线粒体等多种生理过程，也介导了多种营养感应性疾病发生发展，如肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等（图3）。

图3 O-GlcNAc调控多种细胞功能及生理/病理过程

2.1 O-GlcNAc修饰与生理调控

2.1.1与代谢调控

研究发现，糖酵解过程中的几乎每个酶都是O-GlcNAc修饰底物，磷酸戊糖信号通路（PPP）、糖原合成信号通路也受O-GlcNAc修饰的调控。

2.1.2与线粒体功能

现已发现对调节能量代谢和线粒体功能至关重要的蛋白质均是O-GlcNAc修饰蛋白。细胞内O-GlcNAc水平的变化调控了线粒体的功能，尤其是线粒体对应激的响应。但是高血糖引起的O-GlcNAc水平的变化则损害了线粒体功能（图4）。

图4 O-GlcNAc与代谢及线粒体功能

2.2 O-GlcNAc修饰与疾病发生

2.2.1与肿瘤

异常的能量代谢是所有肿瘤的标志，其典型的特征是对葡萄糖和谷氨酰胺的高需求，而葡萄糖和谷氨酰胺亦是O-GlcNAc修饰的前体底物，因此肿瘤中这些代谢物改变导致了许多致癌或蛋白/蛋白酶O-GlcNAc修饰的变化（图5a），O-GlcNAc修饰通过改变它们的稳定性、移位和转录活性等从而调控了肿瘤的增殖、转移以及迁移（图5b）。另外，现已发现在所有癌症类型中，均发生了O-GlcNAc修饰（图5c）。

图5 O-GlcNAc修饰与肿瘤

2.2.2与糖尿病

胰岛素是糖与脂肪能量代谢过程中的主要调控激素，调控机体对葡萄糖的摄取、胞内糖原的合成。II型糖尿病主要表现为胰岛素抵抗、血糖水平升高。已有研究表明，长时间的胰岛素信号导致了OGT从细胞核转移至细胞质中，引起了多种蛋白发生O-GlcNAc修饰，从而改变了胰岛素信号通路，最终导致了血糖浓度上升诱发了II型糖尿病（图6a）。此外，现已发现O-GlcNAc水平的增加与糖尿病心肌病、糖尿病肾病及视网膜病等多种糖尿病并发症密切相关（图6b）。

图6 O-GlcNAc修饰与胰岛素抵抗及糖尿病

2.2.3与心血管疾病

研究发现，心血管系统中的多种细胞（如心肌细胞、上皮细胞等）的O-GlcNAc修饰较为丰富。心肌细胞中谷氨酰胺过表达或抑制OGA活性会引起长时间的Ca2 +瞬变，过量的O-GlcNAc修饰可导致心力衰竭和心肌病。此外，一些研究表明，O-GlcNAc水平急性药理学的升高可减少细胞和组织损伤，并促进心功能恢复。

图7 O-GlcNAc修饰与心血管疾病

2.2.4与神经退行性疾病

已知O-GlcNAc修饰在脑中广泛分布，约40%的神经元蛋白和19%的突触蛋白发生了O-GlcNAc修饰，在大脑的多种细胞（包括锥体细胞、GABA能中间神经元和海马中的星形胶质细胞，以及小脑皮层的浦肯野细胞）中发现了O-GlcNAc修饰蛋白。脑内O-GlcNA修饰通过调控蛋白降解、转录翻译、Tau蛋白的磷酸化、淀粉样蛋白及其他信号通路参与了多种神经退行性疾病的发生发展。

图8 O-GlcNAc修饰与神经退行性疾病

 小编小结

O-GlcNAc糖基化修饰是将单糖N-乙酰葡糖胺转移至蛋白质丝氨酸/苏氨酸上的一种翻译后修饰，作为营养感受器，参与代谢、线粒体等生理过程的调控，在营养感应性疾病（肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等）的发生发展过程中发挥了非常重要的作用。