免疫细胞治疗“新力量”：NK细胞疗法

免疫微科普：作为一种很有潜力的免疫细胞，NK细胞逐渐受到医学界关注，在国际上有众多的临床研究进展。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用。目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。今天我们就来聊一聊NK细胞疗法和CAR-NK细胞疗法。

自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。

NK细胞来源于骨髓造血干细胞，属于先天免疫系统的核心细胞，约占血液中所有免疫细胞数量的15%；主要分布于外周血、肝脏和脾脏。在人体内NK细胞主要特征为CD3−CD56+淋巴细胞群。

一、NK细胞的发育和分类

NK细胞在机体内由CD34+造血祖细胞（HPC）发育而来，是一个连续的过程，共同淋巴细胞祖细胞（CLPs）逐渐下调CD34，上调CD56，促使NK细胞分化与成熟。

NK细胞主要存在于淋巴结、骨髓、外周血、肺、脾脏、肝脏等器官内；CD56的表达可以分两个NK细胞亚群，CD56dim和CD56bright，其中CD56- NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性，并且两个亚群都能够产生细胞因子。

二、NK细胞的生物学功能

作为人体抗击癌症的第一道防线，NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。NK细胞在防线中的作用主要包括：

1.NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导靶细胞凋亡。

2.NK细胞表达TNF超家族成员结合相应受体诱导靶细胞凋亡，例如FAS结合FAS配体，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体（TRAIL）结合TRAIL受体（TRAILR）。

3.NK细胞分泌大量细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生长因子（如GM-CSF）和趋化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬细胞、DC细胞、T细胞等友军协同抗战。

4.表达Fc受体（CD16），介导ADCC效应。

三、基于NK细胞的五大治疗策略

作为抗癌的第一道防线，NK细胞已经成为免疫治疗临床试验中重要的一环，NK细胞最早发现于上世纪七十年代。近年来，基于NK细胞的治疗策略也显现巨大的临床转化潜力。

根据设计思路的不同，基于NK细胞的治疗策略分为激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体两条路径，细分为五种策略。

1.细胞因子：IL-2和IL-15，可提高机体内NK细胞活性，但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。

2.活化的NK细胞：将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后，再输住到癌症患者的血液中。

3.基因工程化NK细胞：CAR-NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体，IL-2和IL-15增强NK细胞存活，或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。

4.单克隆抗体：针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗，可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体，如识别NKG2A的单抗，可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物亦正在开发中。

5.NK细胞衔接器：靶向肿瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起，从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。

四、NK细胞疗法

细胞免疫疗法中，目前只有CAR-T细胞疗法较为成熟，而NK细胞疗法还属于研究试验阶段。

与其他免疫细胞类似，NK细胞疗法的技术流程包括三部分：种子细胞、扩增制备、临床使用。

NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在这些研究中，都取得了不错的治疗效果。

五、CAR-NK细胞疗法

目前，正在开发的NK细胞治疗产品主要有两类：一类是NK细胞治疗产品，另一类是CAR-NK产品。

就像CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞同样是给NK细胞加装了对应的癌细胞靶向的嵌合抗原受体（CAR），帮助NK细胞更精准的找到肿瘤细胞。相比之下，CAR-NK疗法在肿瘤治疗领域表现了更好的潜力。

六、结语

NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。相信在不久的将来，NK细胞疗法能够顺利应用于临床，为众多深受病痛折磨的患者带来福音。文章来源：文章内容整理自干细胞者说公众号