张建华 陈凌
支气管哮喘(哮喘)治疗策略主要包括β2-受体激动剂快速缓解和吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)长期控制，ICS虽可较好控制哮喘临床症状，但长期使用患者依从性差[1]。因此，免疫治疗作为哮喘另一治疗策略日益得到重视。免疫治疗是指针对免疫应答的特异性和免疫应答的可调性，通过免疫学手段，人为地增强或抑制机体的免疫功能，有效干预疾病的发生、发展，达到治疗疾病的目的，而不损害整个机体的免疫功能。免疫治疗根据对机体免疫应答的影响、治疗特异性及治疗制剂的功效分为免疫增强和免疫抑制治疗、特异性免疫和非特异性免疫治疗、主动免疫和被动免疫治疗。变应原特异性免疫治疗(specific immunotherapy，SIT)被认为是目前哮喘唯一的对因治疗方法[2]。非特异性免疫治疗主要包括调节Th1/Th2免疫偏移，中和IgE抗体以及调控关键免疫细胞、细胞因子的功能等。这些治疗方法不是完全孤立，而是相互交叉，广义上ICS治疗即属免疫抑制治疗范畴。
1 针对哮喘变应原的SIT
1.1 针对哮喘变应原的SIT主要机制
SIT针对变应原或变应原免疫显性表位进行免疫治疗，是目前唯一可能通过免疫调节机制改变变应性疾病自然病程的治疗方法。当机体接触变应原后，变应原抗原被机体皮肤、呼吸道及肠道黏膜表面的抗原提呈细胞识别，经抗原提呈细胞处理的变应原多肽与细胞内的组织相容性复合体(MHC)分子形成复合物，提呈给初始T淋巴细胞，从而选择性激活T淋巴细胞，使Th0细胞分化为Th1细胞和Th2细胞，参与免疫应答调节。目前认为SIT的主要作用机制包括诱导外周T淋巴细胞耐受；增强调节性(Treg)细胞的功能；降低树突样细胞(DC)的抗原呈递作用；诱导Th2向Th1类型转换，使Th1/Th2比例失衡的应答"正常化" ，减少IL-4、IL-5表达，增加IL-12、IFN-γ表达，有效减少嗜酸性粒细胞(EOS)、T淋巴细胞等效应细胞的数量和活化，从而有效减轻呼吸道炎症；干预B淋巴细胞免疫进程，减少特异性IgE的产生，增加特异性IgG，尤其是"封闭抗体" IgG4的表达，有效阻止IgE介导的免疫反应[3,4,5,6,7]。
1.2 哮喘主要变应原特异性疫苗
变应原特异性疫苗主要包括2类：一是以蛋白抗原或抗原表位为目标的提取物变应原疫苗；二是重组变应原疫苗，即DNA疫苗。以变应原为基础的疫苗使机体反复多次接触变应原蛋白，诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞耐受，从而对变应原形成免疫耐受[8]。
1.2.1 尘螨疫苗
屋尘螨(house dust mite，HDM)是最重要的室内变应原，能够引起多种变应性疾病。目前已发现的HDM变应原有19类，在这些变应原中，第1类(Der p1和Der f1)和第2类(Der p2和Der f2)为主要的HDM变应原，是变应性哮喘的主要变应原[9]。变应原来源的多肽或编码HDM变应原多肽的DNA可用于制备HDM性哮喘疫苗。
在动物实验中，变应原特异性疫苗能够较好地控制和治疗哮喘。Chen等[10]实验研究表明，使用大肠埃希菌表达的rDer p2/1C和rDer p2/1S 2种抗原与野生型HDM抗原作用相似，rDer p2/1C和rDer p2/1S尤其是rDer p2/1S有望作为一种安全的疫苗对HDM过敏患者进行脱敏治疗。国内学者用粉尘螨(Der f)疫苗免疫小鼠，可降低小鼠呼吸道高反应性，抑制呼吸道炎症及黏液分泌，降低变应原特异性IgE水平，提高特异性IgA和IgG1水平[11]。Abramson等[12]临床随机对照研究显示，花粉和尘螨过敏患者经疫苗免疫治疗后其症状评分显著提高，能够显著改善患者的呼吸道高反应性，而对于猫、狗等多种变应原产生过敏的患者症状评分无显著变化。哮喘患儿HDM疫苗免疫治疗后，能够显著降低ICS用量，显著改善对花粉等新变应原的敏感性，临床症状明显减轻、合并药物明显减少[13,14,15]。
SIT的不足之处在于：(1)SIT主要采用变应原浸液，其成分复杂，标准化困难；(2)采用抗原进行免疫治疗，存在导致严重的IgE介导的过敏反应的风险；(3)许多哮喘患者并非单一变应原过敏，或无法明确变应原；(4)SIT治疗周期长，费用高，患者依从性差。因此，SIT临床广泛应用尚需时日。
1.2.2 抗原相关DNA疫苗
DNA疫苗用编码病原体的有效抗原基因与质粒进行重构，通过直接免疫机体使之表达保护性抗原，从而诱导机体产生针对该抗原的特异性免疫。DNA疫苗可以诱导活化Th1细胞，使Th2为主的免疫反应向Th1为主的反应转变；激活机体特异性免疫反应后DNA疫苗可在体内自行清除。
Beilvert等[16]通过编码Der f1的DNA疫苗，肌肉注射免疫小鼠，可诱导强烈的细胞、体液免疫反应，促使Th0向Th1型免疫细胞分化；疫苗免疫哮喘小鼠后，可降低呼吸道高反应性和支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞因子水平。Suzuki等[17]研究了一种新型亚单位疫苗口服免疫哮喘小鼠，该疫苗包含尘螨Der p1基因中的p45-145片段。结果显示血清中特异性IgE、IgG水平降低，CD4＋T淋巴细胞、Th2细胞因子、呼吸道EOS浸润等受到明显抑制。国内研究表明，Der p2基因突变的DNA疫苗免疫小鼠，可诱导产生Der p2特异性IgG2a，IFN-γ水平升高，IL-4、IgE水平降低，肺组织中TLR9的表达增加，呼吸道炎性反应减轻[18,19]。质粒重组Ag85B基因免疫OVA哮喘小鼠，能显著减少呼吸道炎性细胞浸润，而这种保护性作用与IL-4的减少和IFN-γ的增加密切相关[20]。Takeda等[21]应用OVA-CLDC(ovalbumin-cationic liposome-DNA)疫苗免疫卵清蛋白(OVA)哮喘小鼠，结果显示，OVA-CLDC疫苗能够显著抑制呼吸道高反应性、EOS浸润、杯状细胞表达和Th2细胞因子的产生，能够激发强烈的抗原特异性CD8＋T淋巴细胞反应。Zhou等[22]用德国小蠊变应原Bla g 1 DNA疫苗免疫BALB/c小鼠，结果显示，该疫苗可显著降低小鼠呼吸道炎性反应，BALF中炎性细胞总数及EOS数、IL-4、IL-5水平均明显降低，血清中变应原特异性IgE显著降低。
1.3 卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)
非特异性疫苗主要针对哮喘发病环节中关键的免疫细胞及细胞因子进行干预和调节，BCG是最早被认识到可能预防哮喘发生的疫苗。20世纪90年代，Shirakawa等[23]首次观察到日本12～13岁儿童群体中，迟发性超敏反应越强，哮喘发生率越低，血清IgE水平越低，同时伴Th1/Th2细胞因子比例的明显升高，推测BCG接种可预防哮喘的发生。
大量实验研究已经证实，BCG作为非特异性免疫调节剂，可诱导Th1型免疫反应，抑制Th2型免疫反应，调控Th1/Th2细胞平衡，抑制EOS在呼吸道的聚集，从而抑制呼吸道高反应性，减轻呼吸道炎症[24]。Han等[25]采用BCG、BCG培养上清液干预卵清蛋白诱发的BALB/c小鼠哮喘模型。结果显示，支气管对乙酰胆碱的反应性明显降低，支气管周围EOS计数、上皮细胞中杯状细胞比例均显著降低；IFN-γ/IL-5比值显著降低；IL-17A水平明显降低。国内将BCG干预OVA诱发的哮喘大鼠，结果与之非常相似[26]。Gouveia等[27]通过BCG治疗OVA诱导的小鼠哮喘模型，小鼠Th2型细胞免疫反应受到抑制，EOS为特征的炎性反应和EPO生成、CCL11、IL-4、外周血IgE、IgG1水平降低，而小鼠肺部IFN-γ、IL-10、TGF-β、CD4＋T淋巴细胞的Foxp3和CTLA-4表达水平增加，BCG通过调节Th1型细胞免疫反应和Treg细胞免疫反应，抑制哮喘呼吸道变应性炎性反应。Ou-Yang等[28]研究发现，表达Der p2的重组BCG(Der p2 rBCG)哮喘疫苗在抑制哮喘小鼠呼吸道炎症、恢复Th1/Th2平衡、诱导Der p2特异性Tregs产生等作用方面明显优于BCG。
然而，临床BCG能否有效预防哮喘的发生，尚存在争议。Steenhuis等[29]进行随机单盲前瞻性研究显示，在6周龄时予BCG接种的18月龄婴儿发生变应反应的倾向低于对照组。El-Zein等[30]Meta分析进一步证实了早期接受BCG疫苗的免疫干预能够影响机体的免疫成熟，并且防止哮喘发生。刘利梅等[31]研究显示，干预组在常规激素治疗的基础上予PPD/BCG干预，细胞因子IFN-γ和IFN-γ/IL-4比值上升，IL-4下降，证实了PPD/BCG可以促进Th1，抑制Th2，逆转Th1/Th2细胞比例和功能失衡。Arnoldussen等[32]研究显示，BCG接种能有效降低哮喘的发病率，减轻哮喘患者的临床症状。但亦有部分研究指出，BCG对哮喘并无明显预防和治疗作用[33]，BCG对哮喘的长期防治效果有待进一步研究[30]。因此，BCG作为哮喘防治疫苗更需进行深入的研究。
1.4 其他疫苗
此外尚有RNA疫苗，目前主要应用于肿瘤和病毒感染性疾病的研究。有报道小干扰RNA(siRNA)能够减轻小鼠的哮喘症状，降低OVA特异性IgE的表达[34]。
2 针对哮喘细胞因子的免疫治疗
利用细胞因子或抗体调控细胞免疫反应，或将其作为免疫佐剂增强疫苗治疗作用，在针对哮喘细胞因子的免疫治疗和基因工程疫苗治疗中具有重要作用。
2.1 增强Th1型细胞因子的表达
Th1细胞主要分泌IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-3、TNF-β等细胞因子，增强上述因子的表达，对哮喘具有保护作用。Yao等[35]实验发现，用低剂量的IFN-γ腹腔注射OVA致敏后的小鼠，能明显降低小鼠呼吸道炎性反应，抑制呼吸道杯状细胞增生及Th2型细胞因子产生。Ke等[36]应用表达IL-12的重组BCG疫苗免疫小鼠，与单用BCG免疫的小鼠相比，其抑制呼吸道炎性反应、EOS浸润、血清特异性IgE表达作用更明显。因此，应用Th1型细胞因子作为蛋白疫苗或疫苗佐剂，增强Th1型细胞因子的表达是哮喘疫苗研究的方向之一。
2.2 抑制Th2型细胞因子的表达
Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，影响T淋巴细胞的分化及B淋巴细胞抗体的分泌，参与哮喘呼吸道炎症形成，是哮喘发病的重要因素。Wenzel等[37]应用IL-4突变蛋白竞争性结合IL-4受体，抑制IL-4和IL-13的功能，能够提高患者的一秒用力呼吸容积，改善肺功能。Mepolizumab是抗IL-5的单克隆抗体，临床研究数据显示，对伴EOS明显升高的重症哮喘患者具有保护作用，能够有效减少此类哮喘的急性发作[38]。Hacha等[39]用抗IL-13单克隆抗体Fab片段雾化吸入，发现其能明显降低呼吸道对乙酰胆碱的反应性，减少肺部炎性细胞浸润，并改善呼吸道重塑。
2.3 调节IL-17
IL-17在抗感染和呼吸道炎性损伤机制中扮演"双重"角色，内源性IL-17和外源性IL-17发挥作用不尽相同。内源性IL-17起促进作用，有研究发现，IL-17受体基因敲除小鼠接受OVA致敏后呼吸道炎性反应明显降低。外源性IL-17则具有抑制DCs功能以及抑制EOS募集、Th2型细胞因子表达的功能[40]。应用外源性IL-17与OVA同步吸入可以明显降低小鼠的呼吸道高反应性，且这一效应可被同时吸入的IL-17中和抗体所逆转[40]。因此，构建具有生物活性的外源性IL-17或诱导体内表达内源性IL-17的自身抗体成为哮喘疫苗研究的新方向[41]。
3 针对DC的免疫治疗
针对DC的免疫治疗是以细胞为基础的免疫治疗。哮喘作为变应性疾病，抗原提呈细胞在其整个发病环节起着关键作用。DC是目前已知的最具潜力的抗原呈递细胞，其广泛存在于外周组织中，成熟的DC能够将抗原分解为若干多肽片断，并将多肽片段呈递给原始T淋巴细胞，介导细胞免疫；同时DC还可激活NK细胞和NK-T细胞，参与体液免疫。有研究表明，体外诱导产生耐受性DC能够成功地在动物体内逆转哮喘发病过程[42]。但DC相关哮喘疫苗方案能否有效改善哮喘患者的临床症状尚需进一步的实验研究以及临床数据支持。
4 抗IgE单克隆抗体
抗IgE单克隆抗体是以抗体为基础的免疫治疗。哮喘患者血清中特异性IgE的水平与疾病程度、临床表现密切相关，是哮喘发病的关键因子[43]。IgE介导I型变态反应导致了哮喘急性发作，减少IgE的产生或拮抗IgE的作用则可有效减轻哮喘患者的症状。Omalizumab是重组人源性抗IgE单克隆抗体，已通过美国食品和药物管理局认证及上市。最新的研究表明，其抗IgE治疗能够明显缓解哮喘患者的临床症状，减少患者糖皮质激素用量，降低哮喘患者的住院率及急性发作，从而提高哮喘患者的生活质量[43,44,45,46]。目前，抗IgE单克隆抗体治疗已被纳入全球哮喘防治创议分级治疗方案，主要用于经ICS和长效支气管扩张剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。
5 非特异性免疫调节剂
5.1 DNA片段
CpG DNA是细菌DNA片段中的非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的碱基序列，具有免疫刺激、激活作用，也称为CpG基序。CpG基序可被免疫系统特异细胞上的Toll样受体(TLR)9所识别，从而激活TRL9，引起下游免疫反应。TLR启动信号转导后可激活大量重要的基因，引起相应细胞的活化。因此，TLR激动剂有望能够调节和逆转哮喘过程中的免疫应答，从而达到免疫保护作用[47,48]。含有CpG基序的寡核苷酸，不仅能够增强Th1细胞的功能，诱导产生IL-2、IFN-γ，同时，还可抑制Th2型细胞因子的产生以及抑制呼吸道EOS浸润，对哮喘具有治疗作用[49]。当然，此类疫苗对哮喘患者确切的治疗效果需要更长的临床研究。
5.2 中药制剂
多数补益类中药及提取成分一般均有免疫增强和免疫调节作用，尤其是这些药物的多糖成分。人参、党参、黄芪、枸杞等药物的多糖均可调节哮喘的免疫功能。
6 展望
如何运用免疫手段调节和逆转哮喘病程中出现的免疫紊乱是哮喘免疫治疗关注的热点。随着疫苗研究理论和技术的成熟，以及对哮喘免疫发病机制研究的深入，哮喘疫苗治疗和非特异性的免疫治疗必将为哮喘治疗提供更为广阔的前景。
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