2022-03-07 肿瘤免疫微环境

肿瘤微环境是一种非常复杂且动态的生态系统，是肿瘤赖以生存的“土壤”。

主要参与者包括：肿瘤细胞，免疫细胞和支持细胞（如成纤维细胞）

在肿瘤细胞、成纤维细胞或炎症细胞的趋化因子的吸引作用下，血液循环系统中的免疫细胞通过跨内皮过程迁移到肿瘤部位，在肿瘤组织内，免疫细胞局部增殖、分化、发挥功能、死亡，部分迁移回循环系统。

在这些细胞群中，人们经常可以找到与急性炎症相关的细胞（包括中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）、先天免疫相关的细胞（包括巨噬细胞、NK 细胞和 DC）以及来自适应性免疫反应的细胞（包括CD8+ T 细胞、Th1-/Th2细胞和 B 细胞）。

肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是一个数量相对丰富的细胞亚群，在许多肿瘤中，它们的数量是超过其他类型免疫细胞的。

TAM具有高度可塑性的表型和功能，目前已经确定的有两种主要亚型：M1型TAM(由Toll样受体配体[如脂多糖和干扰素-γ]诱导)，优先表达促炎细胞因子和诱导型一氧化氮合酶；M2型TAM(由IL-4或IL-13诱导)，表达精氨酸酶1、CD206、CD163、IL-4R、TGF-β1和血小板衍生生长因子(PDGF)。一些研究结果表明，M1型TAM可增强抗肿瘤 Th1 反应并拮抗调节性免疫细胞的抑制活性，而M2型TAM则主要发挥促进血管生成、肿瘤生长和转移的功能。

NK细胞

NK细胞是先天免疫系统中的细胞毒性效应淋巴细胞，其主要功能是帮助控制感染和肿瘤。NK细胞识别肿瘤细胞的两个主要机制是：它们可以识别MHC-I类分子表达下调的细胞（在多种癌症类型中均表现出的一种免疫耐受现象），或与肿瘤细胞上表达的应激诱导配体结合(如MICA或MICB，它们可与NK细胞上表达的NKG2D结合)。

树突状细胞

树突状细胞 (DC) 的主要功能是在先天性和适应性免疫反应之间起到桥梁作用。在生理环境下，DC 吞噬并处理非自身抗原，当它们接收到危险或激活信号时，会被激活并移动到淋巴结的次级淋巴结构，在那里激活初始 B 或 T 细胞。DC 的表型具有相当的可塑性，它们可以产生多种的促炎或免疫抑制细胞因子，以及表达一系列的激活或抑制性的受体，这取决于它们所在的环境。次级淋巴器官是受保护的环境，在此环境中可产生能够有效激活适应性免疫反应的 DC 。

三级淋巴结构

TLS是在炎症病理状态下发展起来的高度组织化的淋巴集合体。在癌症中，TLS通常发生在肿瘤的浸润边缘和/或间质中，类似于其他慢性感染性或自身免疫性疾病。

CD4+ CD8+ T细胞

CD4+ T 辅助细胞分为不同的亚型，包括 Th1、Th2、Th17、Tfh 和 Treg；每个亚群在抗肿瘤免疫反应中都发挥着特定的作用。总体而言，以 Th1 为导向的反应会抑制肿瘤生长，并且通常与良好的临床结果相关。事实上，Th1细胞可通过产生包括 IL-2 和 IFN-γ 在内的几种细胞因子，在原位增强细胞毒性 T 细胞的抗肿瘤功能。Tfh细胞与 TLS 中的 B 细胞相互作用以帮助产生抗体。

其他肿瘤浸润CD4+ T细胞亚群(Th2、Th17和Treg)的作用尚不是很清楚，但在不同的肿瘤中常与预后不良相关。许多研究表明，肿瘤中的Treg通过两种主要机制抑制抗肿瘤免疫反应:

(1)产生抑制性细胞因子(如IL-10、TGF-β、IL-35)；

(2)抑制DC的发育成熟。

CD8+ T 细胞在抗肿瘤免疫反应中发挥着非常重要的作用，因为它们负责识别和消除肿瘤细胞。由于基因组的不稳定性，肿瘤细胞通常在其表面表达突变蛋白。其中许多是诱导肿瘤特异性免疫反应的新抗原。活化的 CD8+ T 细胞负责肿瘤细胞的识别和裂解，其机制在文献中有详细描述，其中包括释放细胞毒性颗粒。有趣的是，在大多数肿瘤中，浸润性细胞毒性 T 细胞表达抑制性受体（例如 PD-1、Tim-3 和 Lag-3），其在生理情况下的功能是与其配体结合时抑制免疫反应。事实上，许多肿瘤细胞可以利用这种抑制机制，并表达多种配体（例如 PD-L1、PD-L2），帮助它们逃避 T 细胞的攻击。

B淋巴细胞

在肿瘤以及其他一些炎症条件下，B 细胞通过产生抗体、刺激性细胞因子和趋化因子来增强 T 细胞反应，充当局部抗原呈递细胞，并组织形成维持免疫反应的TLS。B细胞可以发挥所有的这些功能，并且总体上具有抗肿瘤作用。此外，最近的证据表明，它们还可以通过产生 IL-10 等细胞因子发挥免疫调节作用。