3+肿瘤+免疫浸润+预后,经典的发文硬套路,解决你发文的烦恼



今天给同学们分享一篇生信文章“Cuproptosis-Related genes in the prognosis of colorectal cancer and their correlation with the tumor microenvironment”,这篇文章发表在Front Genet期刊上,影响因子为3.7。

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结果解读:

不同临床特征的结直肠癌中CRG的表达模式

作者从之前的文献中获得了所有的CRGs,包括FDX1、LIAS、LIPT1、DLD、DLAT、PHDA1、PDHB、MTF1、GLS和CDKN2A(Tsvetkov等人,2022年)。作者对TCGA CRC数据集进行了主成分分析(PCA),并从肿瘤组中移除了一个样本。随后,作者检测了这些CRGs在肿瘤和正常样本中的表达,并发现6个基因,FDX1、LIAS、DLD、DLAT、PDHB和MTF1,在肿瘤中显著下调,而GLS和CDKN2A这两个基因则显著上调(图1A)。免疫组化染色显示,在TCGA中p < 0.05的这些CRGs中,它们的蛋白质表达趋势与TCGA中的RNA表达一致(图1B)。

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在肿瘤中,作者发现与腺癌相比,粘液性腺癌中PDHA1和GLS的表达水平较低,而CDKN2A的表达水平较高(图2A)。此外,在复发和非复发的肿瘤样本之间,只有LIAS的表达有所不同。同时,在M0和M1之间的任何CRGs之间没有差异,这表明这些基因可能与肿瘤的远处转移无关。在淋巴转移方面,作者发现5个基因,包括LIAS、DLD、DLAT、PDHB和CDKN2A,在具有淋巴转移和没有淋巴转移的肿瘤之间的表达有显著差异(图2B)。LIAS、DLD、DLAT和PDHB在淋巴转移组中的表达水平较低,而CDKN2A的表达水平较高。关于T分期,作者发现大多数基因的表达与T分期呈正相关或负相关趋势(图2C)。其中,DLD、PDHA1和CDKN2A在不同的T分期中表达差异显著。DLD和PDHA1的表达随着T分期逐渐降低,而CDKN2A的表达逐渐增加。此外,作者还观察到了肿瘤分期方面的类似现象。LIAS、DLD、DLAT和CDKN2A的表达随着分期的增加而减少(图2),而CDKN2A的表达增加。不同的肿瘤病理类型具有不同的分子表达特征。因此,作者将CRC分为腺癌和粘液腺癌,然后观察不同临床特征下CRG的表达情况。结果显示,腺癌中CRG的表达与之前在淋巴转移、T分期和分期等不同临床特征下的表达相似(图2B-D)。然而,在粘液腺癌中,不同临床特征下的表达没有差异。以上研究结果表明,CRG的表达与CRC的临床特征密切相关。

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CRG与CRC的生存关系

在作者发现CRG表达与CRC的临床特征密切相关后,作者试图确定CRG是否与预后有关。作者根据每个基因的中位表达值将CRC患者分组。结果显示,并非所有的CRG与预后有关。三个基因,PDX1、DLD1和DLAT与OS相关(所有p值<0.05)(图3)。这些基因的较低表达与较差的OS相关。三个基因,LIPT1、FDX1和PDHA1与DSS相关(所有p值<0.05)(图3)。较高的LIPT1表达与较差的DSS相关,而较低的PDX1和PDHA1表达与较差的DSS相关。此外,四个基因,LIAS、GLS、CDKN2A和LIPT1与PFI相关(图3)。LIAS的较低表达与较高的PFI相关,而GLS、CDKN2A和LIPT1的较低表达与较差的PFI相关。以上结果表明,CRG表达与CRC的预后之间存在一定的关系。

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在CRC中构建CRGs的预后特征

为了进一步评估CRG与预后之间的关系,作者首先对CRG进行了OS的单变量Cox回归分析。DLAT、CDKN2A、DLD和PDHB与OS高度相关(图4A)。然后,进行了多变量Cox回归分析以进一步评估关系。结果显示,只有DLAT和CDKN2A与OS有显著关系(图4B)。作者认为这两个基因与CRC的预后最密切相关。随后,作者使用这两个基因的回归系数构建了一个预后风险评分:得分 = -0.641310371 × DLAT + 0.130766422 × CDKN2A。Kaplan-Meier生存分析显示,较高的风险评分与较差的OS相关(图4C)。随着风险评分的增加,生存率显著降低。作为保护因子,DLAT的表达随着风险评分的增加逐渐降低,而CDKN2A的表达水平作为风险因子逐渐增加。曲线下面积(AUC)评估在1年、3年和5年的预测准确率均超过70%(图4D)。为了进一步评估预后风险模型,作者计算了验证集中每个样本的风险得分。根据中位数得分将样本分为高风险组和低风险组后,结果与训练集中的先前结果一致。高风险得分的患者预后较差(图4E)。ROC曲线显示,1年和3年的预测准确率分别为0.65和0.62(图4F)。以上结果表明,作者构建的风险得分对于预测CRC患者的预后具有稳健性。

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间质细胞与基于风险评分的CRGs之间的相关性

为了识别高风险组和低风险组之间的潜在差异,作者进行了差异表达分析。作者确定了高风险组和低风险组之间的差异表达基因(图5A),其中上调的差异表达基因多于下调的差异表达基因。热图显示了折叠变化率大于2的前50个差异表达基因。这些基因的表达在低风险组和高风险组之间存在显著差异。KEGG通路(图5B)在几个经典的肿瘤信号通路中富集,包括Wnt信号通路、PI3K Akt信号通路、mTOR信号通路等。此外,作者发现免疫相关的信号通路包括B细胞和T细胞受体信号通路、Th17分化以及PDL1和PDK1检查点信号通路。作者推测免疫浸润可能与肿瘤预后密切相关。

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总结

总之,作者的研究系统地总结了CRG在CRC不同临床特征中的表达模式。已证实某些CRG与CRC的预后密切相关。基于心电图的风险评分在预测预后方面表现良好。最后,作者发现风险评分与免疫浸润水平和间质细胞水平有关。

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