椰菜君有个科普自闭症相关基因的计划，也写了几篇文字，无奈精力和能力有限——Sfari自闭症基因项目列出的“头等嫌疑犯”现在有144个之多，真是力有不逮。幸而时不时有家长不弃椰菜君浅陋，慨然示以基因检测结果并许可使用，因而有机会能够做一下数据挖掘，逐步实现这个小梦想。
家长这次提供的基因检测数据一同既往，是非常简单的：
约20000个基因的外显子测序
孩子的SETD2基因含一个错义突变Ser381Ala
孩子是杂合子
孩子父亲携带同样突变，也是杂合子
孩子母亲不携带这个突变，是纯合子
先解释一下里面的基本术语。
“外显子测序”以前有文章讲过，网上也有极多的内容，这里就不再重复，不过请记住这种测序方式只能发现一部分基因突变。
“错义突变”是指基因上的突变导致对应蛋白质里面，有一个氨基酸被改变了，在上面这个数据里面，是SETD2基因对应的同名蛋白质的第381号氨基酸，从丝氨酸变成了丙氨酸。至于这种改变的后果，需要具体问题具体分析。
“杂合子”和“纯合子”略复杂些。人的基因有两套，分别来自父母，所以同一个基因有两份“原始文件”。如果某人两份“原始文件”的同一个基因相符，那么他就是“纯合子”，反之就是“杂合子”。这个数据里面，孩子和父亲两人，他们各自的两套SETD2基因中，有一套携带这个Ser381Ala突变，另一套没有携带，因此是“杂合子”；母亲的两套SETD2基因都不携带这个Ser381Ala突变，因此是“纯合子”。
然后我们着重看一下SETD2基因。
SETD2代表的是SET domain containing 2。当然，这是一个奇怪的名字，直译是“第2个含有SET这个东东的东东”。。。
可见最早发现这个基因（或蛋白质）的人内心是多么绝望——发现是有了，但它是做啥的啊！！！俺怎么发大文章啊！！！
当然我们不需要消耗自己的脑细胞去思考这个问题。SETD2基因编码的SETD2蛋白，是一种组蛋白甲基转移酶，主要功能是给染色体的组蛋白H3上面的第36号赖氨酸的尾巴添上三个小小的甲基。
确实。。。。
尽量简单点，不去扯生物学基本知识。这么理解一下，你——细胞，拿到一本厚厚的禁书——染色体，你很想直接翻到要紧的所在；但是老师说，我已经和班干部——组蛋白修饰酶，有很多个，授权了，只有他们划线的页面——基因，你才能读。
SETD2蛋白就是班干部之一，专门在老师告诉他的那个地方——组蛋白H3的第36号赖氨酸的尾巴上，做特殊标记——加三个甲基，并且它是目前已知唯一一个有这本事的蛋白质。
SETD2蛋白不见得位高权重，但还是手握一些实权的。如果你不相信课代表也是干部，只管个收作业，你可以得罪一下试试。没了课代表你的作业就到不了老师那里，你就没了平时成绩，最后就会考试不及格，就会毕不了业，就会找不到好工作，就会娶不到老婆，就会没有后代，后果很严重。。。事实上，研究已经表明，如果老鼠的两套SETD2基因都出了问题，彻底没了正常的SETD2蛋白，老鼠是不会死，但胎鼠会死。
因此，SETD2基因出了问题，后果是广泛和深远的，包括但远远不限于自闭症。
就在不久以前，2019年10月，Journal of Medical Genetics（《医学遗传学杂志》）上发表了美、法研究者的一篇论文，其中汇总了目前已知的13位SETD2基因突变携带者的情况——是的，很罕见，班干部的的确确是干部，正好可以窃拿来充实本文。
上面这根柱子是SETD2蛋白的示意图，实际情况可是复杂得太多了，但是现在还用不着管那么多。中间黄色标记了SET的那段，就是这个蛋白是实际工作部位，也就是它得名的缘故。
13位患者携带的突变各不相同。图中黄色三角代表的是前面提到过的“错义突变”，也就是蛋白质里面有一个氨基酸被替换成另外一种；红色圆点代表的是另一种”移码突变“，其结果是蛋白质从这个突变点之后，没了。绿色条带，代表支持本文是那位家长所发现的突变的位置。
患者编号 年龄 性别 自闭症 智力障碍 来源
12 3 女 未知 轻微 未知
2 4 男 是 中度 父系
3 4.5 男 是 是 新生
4 15 女 是 中度 新生
5 3 女 未知 否 未知
6 12 男 未知 中度 新生
7 10 女 是 未知 新生
8 8 男 是 严重 新生
9 23 女 是 是 新生
10 13 男 是 否 新生
11 10 男 是 轻度 新生
12 5.7 女 否 中度 未知
13 26 男 未知 轻度 新生
从上述简表可以看出，根据目前收集到的这13例患者数据，绝大部分突变都是新生突变——不是从父母那里获得的；依据自闭症和智力障碍的出现比例（8/9，10/12），可以认为SETD2基因突变和这两者确实有非常密切的关联。这也是Sfari自闭症基因项目将之列“头等嫌疑犯”的原因。
但是，SETD2基因具体突变位置和后果之间，似乎看不出（至少椰菜君看不出）什么具体规律。
比如，5号、10号患者都没有智力障碍的症状，但10号患者携带的是一个“错义突变”并且出现在蛋白质的端部，远离功能区；一般来说这样的突变对整个蛋白质的功能不会有太多影响；然而5号患者携带的却是一个”移码突变“，导致蛋白质不单是黄瓜打锣去了一半，打去的还是最重要的功能区。而8号患者呢，也是携带一个”移码突变“，保留的部分比5号的还长不少，却表现为重度智力障碍，真是教人从何说起。不过毫无疑问的是，所有13位携带突变患者，都表现有神经发育方面的症状。
除读者最关心的自闭症和智力障碍两种症状外，该文也根据患者外部症状统计，提出SETD2基因突变携带者可表现为“过度生长综合征”，表现在除了体重偏高外，几乎所有患者都有大头畸形（即一个人的头围超过其同龄人平均水平两个以上标准偏差， 或头围大于98％的同龄人头围。) 另外，语言发育迟缓也是一个相当普遍的现象。
最后讨论一下在这位家长提供的病例中，父亲和孩子都有一套SETD2基因携带突变，父亲一切正常而孩子却表现出症状的可能原因。（假设只携带所测出的SETD2基因突变，没有其它基因的问题，并且上文所述症状确实是SETD2基因突变所引起的）。
首先，一个人至少得有一套正常的SETD2基因。前面已经说过，如果一套正常的SETD2基因也没有，胎鼠是不可能发育的。因此，无论是这13位患者也好，还是这里的孩子和父亲也好，既然正常出生，起码都有一套SETD2基因是正常的。
其次，研究表明，只有一套正常的SETD2基因可能是不够的。这点听起来有些奇怪，因为绝大多数基因只需要一套，不论是从爹那里得到的还是从妈那里得到的，就足够了。但事实上确实有一些基因，如果只有一套的话，制造的蛋白质不敷使用，就会导致疾病。因此，上述13位患者，虽然有一套正常的SETD2基因，仍旧或多或少表现出一些症状。
第三，SETD2基因是参与控制整个染色体的，和之前讨论过的DEAF1基因(产物是一种转录因子)一样，由于牵扯面很广，因此必须受到非常复杂的管制。不同的人，这种管制可以有相当大的不同；因此同是携带一套正常基因一套突变基因，不同的人也可能会有非常不同的结果。也就是说，“或多”可以多到患病，“或少”可以少到完全正常。当然，这是椰菜君的个人看法，还望专业人士指正。
参考文献：
SETD2 related overgrowth syndrome: Presentation of four new patients and review of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019 Dec;181(4):509-518.