学习笔记之简要回顾癌细胞中自噬的相反作用——维持生存和促进死亡（Part 2）

简介

自噬在肿瘤具有双重角色，因为它既有抑癌作用，又有促癌作用。

（此次推文接着讲自噬的促癌作用和如何通过自噬治疗）

抑癌作用的相关情况请见上次推文

学习笔记之简要回顾癌细胞中自噬的相反作用——维持生存和促进死亡（Part 1）

概述癌细胞中自噬的作用

3.自噬生存与肿瘤进展

越来越多证据显示，在确定的癌症中自噬具有促癌细胞生存作用。然而，减少自噬会刺激发生恶性转化形成癌细胞。在小鼠乳腺癌模型中，由于自噬基因FIP200或BECN1的敲除，肿瘤形成可被破坏。另外，在人胰腺癌细胞中呈现出基础水平较高的自噬，然而，在小鼠模型中由于自噬受抑制，肿瘤发生了退化。这些阐述都表明了，自噬在肿瘤的进展中是必需的。

4.连接自噬与肿瘤促进的机制

癌细胞细胞增殖速率不断提高，并且对氧气和营养物质的需求很高。在肿瘤发展的开始阶段，当氧气和营养不足时，癌细胞会通过自噬的刺激而耐受新陈代谢，从而使细胞存活。在这种缺氧条件下，HIF-1和AMPK信号通路介导自噬的诱导。HIF-1诱导仅含BH3的BNIP3蛋白，该蛋白中断Beclin 1：Bcl-2或BclxL之间的相互作用，并允许Beclin 1激活自噬。

在应激条件下，自噬对肿瘤细胞休眠的发生具有关键作用。肿瘤细胞的休眠有助于肿瘤的复发和发展，并指示患者的发病率和死亡。在应激条件下，自噬通过节省能量并使肿瘤细胞进入休眠状态来介导肿瘤细胞的存活。

在癌症发展的后期阶段，自噬可能是促成肿瘤细胞生存的途径，可以通过保护肿瘤细胞免受凋亡来使肿瘤细胞分布和转移。一旦癌细胞从细胞外基质中分离出来，它们就会变得具有侵袭性和转移性，但是，失巢凋亡可能是它们进入细胞的死亡途径。在这种分离过程中，自噬是一种促生存的途径，可以保护细胞免于失巢凋亡引起的死亡。

自噬的治疗性调控

在决定肿瘤细胞的治疗反应以及不同环境刺激对肿瘤细胞的作用中，自噬发挥着必要的作用。抗癌药治疗效果取决于自噬，因为自噬限制会抑制其有效性。此外，对细胞毒性疗法的反应触发自噬可支持耐药性和细胞存活。相反，在某些系统中，自噬的抑制或诱导对细胞存活或细胞死亡没有任何结果。

1.诱导自噬预防癌症

用作预防性癌症治疗的治疗剂（例如，在有发展成家族性乳腺癌风险的患者中使用他莫昔芬）显示出诱导自噬的能力。此外，运动（每周超过150分钟）可以降低患乳腺癌，前列腺癌和结肠癌的风险。自噬的激活在预防癌症中起着关键作用，但是，还需要更多的研究。因此，自噬激活剂可能被认为是一种新颖的癌症预防策略。

2.抑制自噬增强抗癌治疗的功效

自噬在代谢应激中显示出促生存作用，这促使研究人员对具有细胞毒性的疗法的抗性是否可能是自噬导致的结果进行了研究。使用亲溶酶体抑制剂氯喹的治疗提供了支持该理论的首个体内数据。最有效的自噬抑制剂是氯喹（CQ）和羟基氯喹（HCQ）。它们抑制溶酶体蛋白酶的活性，导致自噬泡的积累，然后通过凋亡或坏死使细胞死亡。抑制自噬而激活其他细胞死亡途径是一种使肿瘤细胞敏感并克服耐药性的治疗策略。

另外，溶酶体抑制剂可通过自噬依赖性机制增强癌细胞的细胞毒性。相反，在化学疗法治疗期间，自噬作为细胞死亡途径仍存争议。需要更多的研究来解释化学疗法的观点：自噬是一种生存或死亡机制。

3.以抑制自噬性细胞死亡作为一种治疗策略

诱导自噬性细胞死亡作为治疗策略靶向一些供选择的细胞死亡途径是一种提高抗肿瘤治疗的诱人的技术，而凋亡性细胞死亡缺陷可以诱导肿瘤细胞的治疗抗性。因此，在具有高凋亡阈值的癌细胞中，自噬作为细胞死亡途径的诱导被认为是一种新颖的治疗策略。持续的自噬导致蛋白质和细胞器更新超过细胞能力，导致自噬细胞死亡。此外，依赖于细胞类型和遗传背景的抗癌药物可诱导自噬细胞死亡。

文献来源：https://sci-hub.tf/10.2174/2212796813666191111142824